자신의 줄기세포가 아닌 다른 사람의 줄기세포를 배양해 누구에게나 적용할 수 있는 세계 최초 ‘타가(동종) 줄기세포치료제’가 국내 의료진과 의료기관을 통해 개발됐다는 지난달 삼성의료원의 공식 발표에 학계가 많은 의문을 제기 했으나 25일 하철원 교수가 임상과 관련한 기자간담회를 갖고 각종 의문에 대해 자세히 설명, 어느정도의 의문은 풀린 것으로 보인다.

삼성서울병원 정형외과 하철원 교수팀과 줄기세포 치료제 개발사인 메디포스트가 공동 개발한 연골 재생 줄기세포 치료제 ‘카티스템(CARTISTEM)’의 제조 및 판매에 관한 품목허가를 식품의약품안전청(식약청)으로부터 1월 18일자로 획득했다.
 
이로써 관절연골의 손상에 대한 기존의 일반적인 수술적 치료가 지닌 관절연골자체의 자연적 구조와 생역학적 특성을 복구하는 한계점을 극복할 줄기세포를 이용한 연골재생치료의 길이 열리게 됐다.

‘카티스템’은 제대혈(탯줄 혈액)에서 추출한 줄기세포를 원료로 하는 퇴행성 관절염 및 무릎 연골 손상 치료제로, 하철원 교수의 제안으로 2000년부터 메디포스트와 공동으로 개발 연구를 시작했다.
 
하 교수팀은 동물실험에 성공하자 2001년 당시 산업자원부의 부품소재기술 개발사업 연구비 30억원을 메디포스트를 주관기업으로 하여 공동으로 획득했고, 2005년 4월부터 1․2상 임상시험을 성공리에 완료하며 3상 다기관 임상시험의 토대를 마련했다.

1․2상 임상시험에서 카티스템을 이용해 재생 치료를 받았던 환자 중 현재까지 4~5년 이상 경과했음에도 특이한 부작용이 발생하지 않았고, 증상이 다시 악화돼 인공관절 치환술을 시행받은 환자도 없었다.

제3상 임상시험은 다기관 임상시험으로써, 서울아산병원, 강남세브란스병원, 한양대병원 등 국내 10개 의료기관이 참여해 그 안정성과 유효성을 검증 받았다.

다기관 3상 임상시험 결과, 기존의 관절염 치료방법인 미세골절술 환자군과 카티스템 환자군 모두에서 유의한 증상의 개선을 보였으나, 카티스템 환자군에서 미세골절술 환자군에 비해 관절경 소견상 확인되는 연골재생의 정도가 더 우수한 것으로 판정됐다.

하철원 교수는 “기존의 치료법으로 재생치료가 어려웠던 고령 환자 및 연골결손의 크기가 큰 환자들에서 새로운 효과적인 치료법으로서 상당 부분 기여할 것으로 기대된다”며 “현재 인공관절 치환술 외에 대안이 없는 경우에 하나의 새로운 치료법으로 고려될 수 있을 것이라고 본다”고 카티스템 개발의 의미를 설명했다. 

이번 개발은 한국 줄기세포 연구가 세계적으로 가장 앞서 있다는 것을 보여준 쾌거로, 미래 바이오 제약 분야의 글로벌 스탠더드를 우리나라가 만들었다는 점에서 의미가 크다.
 
특히 ‘카티스템®’은 환자 자신의 줄기세포를 이용해 질환을 치료하는 자가 줄기세포 치료제와 달리, 다른 사람의 줄기세포를 원료를 하기 때문에 규격 제품화와 대량 생산이 가능하고 치료 유효성도 일관적인 것이 장점이다.
 
한편, 삼성서울병원은 지난 1월 11일 소아청소년과 진동규 교수팀이 녹십자와 함께 개발한 세계 두 번째 헌터증후군 치료제인 ‘헌터라제’가 식약의약품안전청으로부터 품목허가를 받은데 이어 정형외과 하철원 교수팀이 메디포스트와 개발한 세계 최초 타가줄기세포 연골 재생 치료제인 ‘카티스템’까지 품목허가를 받는 쾌거를 이뤘다.

최근 연구부원장(홍성화 교수)을 신설해 연구 역량 강화와 연구 중심병원으로 자리하기 위한 삼성서울병원의 노력이 결실을 맺은 첫 사례들로 앞으로 지속적인 결과물들이 나올 것이라 기대된다.

 
1. 관절염, 연골손상 및 치료법 소개
 
 관절연골은 초자연골(hyaline cartilage)라는 매우 특수한 연골 성분으로 구성되어 있어, 외상적 손상에 취약하며, 자연적으로 치유되지 않으며, 치료하지 않은 채로 방치 시 퇴행성 변화를 통한 관절염 증상을 유발하게 된다. 그러므로 관절연골 결손에 대한 치료는 정상 관절의 적합성(congruity)을 회복시키고, 압력을 분산시키며, 추가적인 손상을 예방할 수 있다는 점에서 조기의 수술적 치료가 필요한 경우가 많다.
 관절연골의 손상이니 결손에 대한 기존의 일반적인 수술적 치료방법으로는 관절경적 변연절제술과 같은 완화(palliative)치료, 골수자극술(marrow stimulation technique)을 통하여 섬유연골로 복구를 시도하는(reparative) 치료, 골연골이식술(osteochondral grafting) 및 자가연골세포이식술(autologous chondrocyte implantation)과 같이 초자 연골 혹은 초자 연골과 유사한 연골로 복구를 하는 (restorative)치료로 나눌 수 있다. 하지만 상기의 치료법들은 통증의 완화 및 관절 기능의 향상을 증진시킬 수는 있지만, 아직까지도 관절연골자체의 자연적인 구조와 생역학적 특성을 복구하는 데는 한계점을 보이고 있으며, 또한 기술적 어려움 및 부작용 등이 있을 수 있다는 점에서, 최근에는 조직공학 기술(tissue engineering strategy)을 이용한 치료기법이 시도되고 있으며, 연골세포 대신 줄기세포를 이용한 연골재생치료 (stem cell therapy)도 시도되고 있다.
 
2. 제대혈 줄기세포 및 이를 이용한 연골재생 치료 소개
 
 줄기세포의 공급원으로서 제대혈은 골수나 말초혈액과 비교시 많은 장점이 있다. 제대혈은 다른 조직에 비해 채취가 용이하고, 잠재적으로 충분한 공급원을 지니고 있다. 또한 제대혈은 통증 없이 비침습적으로 얻을 수 있으며, 윤리적 문제를 피할 수 있고, 신생아에 해당하는 젊은 세포를 제공받을 수 있으며, 미리 보관되었다가 환자가 필요로 하면 언제든 사용하는 맞춤식 세포치료에 이용할 수 있다. 제대혈로부터의 줄기세포는 다른 조직의 줄기세포에 비해 더 원시적인(more primitive) 성향을 내포하며, 따라서 동종제대혈 이식시 면역반응의 가능성이 낮아 인체조직적합항원(human leukocyte antigen; HLA)의 적합성이 완전히 일치할 필요가 없고, 성인으로부터 얻어진 다른 조직의 줄기세포에 비해 면역 거부반응의 가능성도 매우 낮다.
 골수유래 줄기세포와 비교시, 골수유래 줄기세포는 배가시간(doubling time)이 더 느리며, 약 5-6회 계대배양 이후 다능성을 점차 잃게되는 것에 비해, 제대혈 유래 줄기세포는 계대배양시 더 빠른 배가시간을 보이며, 30회 계대배양 이후로도 표현형/형태가 변하지 않아 임상적 적용에 더 유리하다.
 배아줄기세포와 비교한다면, 가장 큰 염려인 윤리적인 문제와 차후 종양 발생 위험성 등 안정성의 염려가 있는 배아 줄기세포에 비하여 제대혈 줄기세포는 이러한 염려가 거의 없다는 것이 장점이다. 최근 미국에서는 제대혈 줄기세포 제제 자체가 FDA허가를 받아 임상에서 이용이 가능하게 될 정도로 그 안전성은 인정되고 있다.
 상기와 같은 제대혈의 다양한 장점들로 인하여 제대혈 유래 줄기세포를 이용한 연골재생치료는 임상적 적용에 더 유리하며, 다양한 환자들을 대상으로 치료할 수 있다는 점에서 상업적 이용가치가 높다고 하겠다. 연골재생치료를 위한 제대혈 유래 줄기세포의 연골 분화능은 일부 생체외 (in vitro)연구에서 보고가 되고 있으며, 동물을 이용한 생체내(in vivo) 실험에서도 일부 보고가 되고 있다. 하지만 인간을 대상으로 한 임상시험은 아직 문헌에 보고된 바가 없다.
 
3. 세계최초의 관절염 줄기세포 치료제 카티스템 개발 경과
 
 삼성서울병원 정형외과 하철원 교수의 제안으로 2000년부터 메디포스트㈜와 공동으로 동종 제대혈 유래 간엽줄기세포를 이용한 관절연골 재생 치료제(카티스템) 개발 연구가 시작되었다. 당시 메디포스트㈜는 막 설립된 벤처기업으로서 제대혈은행 사업을 테마로 창립된 회사였다. 제대혈 은행 사업은 본인의 제대혈을 장기보관하는 사업으로서, 백혈병 치료시에 이 보관된 제대혈에서 조혈모세포를 추출하여 치료에 이용할 수 있으므로, 이를 은행화하여 보관하는 사업이었다. 삼성서울병원 하철원 교수는 이러한 조혈모세포 추출 후 남은 제대혈이 폐기된다는 점에 착안하여, 그 폐기되는 제대혈에서 간엽줄기세포를 분리할 수 있을 것이라는 제안을 함으로써, 현재의 카티스템 제제의 기반이 되는 제대혈 줄기세포 분리 기술이 태동하게 되었다. 당시에는 제대혈에 간엽줄기세포가 존재하는지 여부에 대한 것조차 세계적으로 입증이 안되어 있었고, 이에 대한 논란이 많았던 시기였기에, 그 성공 가능성은 희박하였다고도 할 수 있다. (실제 일화로서, 삼성서울병원 골관절 연구실에서 줄기세포 분리에 성공하여 동물실험이 진행 중인 시점에서도, 당시 메디포스트 연구소장이 신착 논문에서 제대혈에 줄기세포가 없다는 보고가 있다며 연구 중단을 건의하기도 하였다.)
 2000년부터 시작된 연구에서, 동종 제대혈로부터 간엽줄기세포를 분리하는 방법 및 이로부터 골, 연골, 지방 등으로의 다분화성을 확인하였으며, 당시 메디포스트에서 약 1000만원 정도의 연구비를 지원하여 이루어진 동물실험을 통하여 이를 이용한 관절연골 재생 치료에 관한 가능성을 탐색하는 연구가 삼성서울병원에서 이루어졌다. 당시, 세계적으로 줄기세포를 이용하 재생치료에 관한 동물실험이 면역력을 제거한 동물에 시행되던 시기에, 제대혈 줄기세포의 면역 친화성을 초기에 인식한 하철원 교수의 주도로 면역력이 유지된 동물에 대한 실험은 진행하였던 것이 세계적으로 앞선 줄기세포 치료제 개발로 이어지는 첫걸음이 되었다.
 이러한 초기 동물실험이 성공적인 초기 결과를 보였으며, 이 결과를 바탕으로, 메디포스트와 삼성서울병원은 2001년경 당시 산업자원부의 부품소재기술 개발사업 연구비 30억원을 획득하게 되어, 카티스템 개발에 박차를 가하게 되었다. 2005년경까지 진행된 이 연구를 통하여, 삼성서울병원에서는 수많은 동물실험을 통하여 현재 카티스템에 사용되는 하이드로젤의 선택 및 적용방법을 확립하게 되었고, 메디포스트는 제대혈 줄기세포 확보 및 관련기술을 확립하게 되었다.
 이러한 동물실험 결과를 바탕으로, 세계 최초의 줄기세포 관절염 치료제로의 개발을 위하여 2005년에 식약청에 정식 임상시험을 신청하여 기본적인 안정성 및 유효성의 확인을 위한 제 1,2상 임상시험을 시작하게 되었다. 아직 검증이 되지 않은 세계 최초의 줄기세포 관절염 치료제였던 바, 그 안전성 및 기본적인 유효성을 확인하기 위한 1,2상 임상시험은 가장 어려운 단계였지만, 삼성서울병원의 우수한 임상시험 경험으로 무사히 진행되었고, 그 안전성 및 유효성 결과는 성공적이었기에 신약개발 가능성을 높이면서 3상 임상시험으로의 진행이 가능하게 되었다.
 제 3상 임상시험은 다기관 임상시험으로써, 더 많은 환자에서 시행되는 경우에 발생할 수 있는 예기치 못했던 부작용 등에 관한 안정성을 다시 확실하게 검증하고, 유효성에 있어서도 더욱 확실한 검증을 위하여 대조군을 설정하여 시행하도록 식약청에서 규제하고 있다. 통계적 검증을 통하여 114명의 환자가 포함(카티스템 치료군 57명, 대조군인 미세골절술 치료군 57명) 되는 것으로 임상시험 계획이 수립되었고, 식약청의 엄정한 심사 후 시험계획이 승인되어 진행되었다. 이 3상 임상시험에는 국내 10개 의료기관이 참여하였고, 2011년 최종 완료되어 그 결과가 확인되었다.
 
 3. 카티스템 임상시험 결과 및 적응증
 
 다기관 3상 임상시험의 결과, 기존의 치료방법인 미세골절술 환자군과 카티스템 환자군 모두에서 유의한 증상의 개선을 보였으나, 카티스템 환자군에서 미세골절술 환자군에 비하여 관절경 소견상 확인되는 연골재생의 정도가 더 우수한 것으로 판정되었다. 특히, 고령 환자 및 연골결손의 크기가 더 컸던 경우에 카티스템 환자군에서 좀더 우수한 결과를 보였다. 또한 기존에 1,2상 임상시험에서 카티스템을 이용하여 재생 치료를 받았던 환자 중 현재까지 4,5년 이상 경과하였음에도 특이한 부작용이 발생한 경우가 없으며, 증상이 다시 악화되어 인공관절 치환술을 시행받은 환자도 없다.
 따라서, 기존의 치료법으로 재생치료가 어려웠던 고령 환자 및 연골결손의 크기가 큰 환자들에서 새로운 효과적인 치료법으로서 상당 부분 기여할 것으로 기대되며, 현재 인공관절 치환술 외에 대안이 없는 경우에 하나의 대안이 될 수 있을 것으로 기대된다.