우리나라 연구진이 개발한 대장암 치료 선도물질이 이스라엘 기업에 기술이전 되면서 세계 시장 진출 가능성을 열었다.

연세암병원 종양내과 신상준 교수와 한국화학연구원 이혁 의약바이오본부장 연구팀은 19일 연세의료원 의료원장 회의실에서 한국연구재단의 지원을 받아 발견한 대장암 표적치료 선도물질(TNIK 저해 IC50 3 nM, TNIK 저해제)에 대해 이스라엘 퓨처엑스(FutuRx)사와 기술이전 계약을 체결했다.

기술이전 체결식에는 윤도흠 연세의료원장과 장양수 연세대 의과대학 학장, 박은철 의과학연구처장과 신상준 교수를 비롯해 김창균 한국화학연구원 부원장, 이혁 한국화학연구원 의약바이오본부장, 장성연 한국화학연구원 책임연구원이, 이스라엘에서는 티닉 테라퓨틱스(TNIK Therapeutics) 케렌 와이저 CSO와 리아 클라퍼 퓨처엑스 CTO가 참석했다.

퓨처엑스사는 전 세계적으로 신약 개발을 위한 원천 화합물을 발굴해 이를 상용화하기 위한 회사가 이스라엘에 설립될 수 있도록 지원하는 인큐베이팅회사다. 퍼스트인클라스(first-in-class)나 베스트인클라스(best-in-class)의 가능성을 가진 치료제만을 대상으로 초기기술 발굴에서부터 실험적증명단계까지 기술개발을 지원한다. 세계 최대 바이오 전문 투자사인 오비메드와 글로벌 제약사 존슨앤존슨(J&J), 다케다가 파트너로 참여해 현재 스탠포드나 MIT, 존스홉킨스 등과 글로벌 기술이전을 통한 프로젝트를 진행하고 있다.

티닉(Traf2- and Nck-interacting kinase, TNIK)은 윈트 시그널의 최하부에서 베타카테닌과 티시에프4와 상호작용하는 키나아제단백질이다. 이번에 연구팀이 기술이전한 티닉 저해제는 퍼스트인클라스로, 연구팀은 기술이전과 함께 퓨처엑스와 공동으로 티닉 저해제를 유용성 평가를 위한 스타트업 회사 티닉 테라퓨틱스를 설립해 본격적인 신약개발에도 나선다. 티닉 테라퓨틱스는 퓨처엑스, 오비메드, J&J, 다케다와 함께 연세의료원과 한국화학연구원이 공동 지분을 나눠 갖으며, 이들로부터 신약개발의 노하우와 방향을 제공받을 예정이다. 

대장암 표적치료제는 전 세계적으로 7조원, 국내 시장규모는 약 5000억원에 달한다. 최근 아바스틴(Avastin), 에비비툭스(Erbitux) 등이 특허만료가 되면서 다국적 제약회사들이 새로운 대장암 치료제 발굴에 노력 중이다. 하지만 대장암의 경우 표적발굴과 치료제 적용이 어렵고, 내성으로 새로운 치료제 개발이 쉽지 않아 이번 선도물질 개발에 관심이 높아지고 있다.

티닉은 윈트(Wnt) 신호전달 경로를 통해 형성된 단백질 베타-카테닌(β-Catenin)과 결합해 세포핵으로 들어가 세포의 성장과 증식, 전이 등이 과활성화를 촉진한다. 일반적인 상황에서 Wnt 신호가 없을 경우 세포내 β-Catenin 파괴 복합체가 β-Catenin의 분해를 억제하지만, Wnt 신호가 활성화되면 β-Catenin 파괴 복합체가 형성이 되지 않아 β-Catenin이 티닉과 결합해 세포핵으로 들어가 세포의 성장을 활성화 한다. 

암세포의 경우 티닉이 분해 되지 않고 지속적으로 발현 하는 β-Catenin과 결합하고, 이 결합체가 세포핵으로 이동해 세포 성장을 유도한다. 특히, 진행성 대장암에서 90%가 유전적 변이로 인해 윈트 신호가 활성화 돼 있어 β-Catenin과 티닉의 활발한 결합으로 암세포가 증식하는 것으로 알려져 있다.

신상준 교수 연구팀이 개발한 티닉 저해제는 티닉을 줄여 β-Catenin이 세포핵으로 이동하는 것을 막아 대장암의 성장을 억제한다.

연구팀은 실험을 통해 대장암 세포에서 티닉 저해제를 사용했을 때 암 줄기세포의 성장을 억제하는 새로운 바이오마커를 발굴 하였다. 또 대장암의 성장도 유효하게 줄어들었음을 확인했다.

신상준 교수는 “TNIK 활성을 저해하는 이번 선도물질이 단독 또는 다른 항암제와 병용 투여했을 때 시너지 효과를 낼 수 있는 약물 등으로 개발해 암 치료제나 예방용 약품을 개발할 수 있을 것으로 기대하고 있다”고 설명했다.

이 혁 본부장은 “이번 성과는 국내 독자 기술력으로 개발한 화합물의 치료제 개발 가능성과 우수성을 인정받은 사례로 화합물이 향후 신약으로 개발되면 전 세계 대장암 환자들의 질병치료와 삶의 질 향상에 기여할 것으로 기대된다”고 연구 의의를 밝혔다.

<그림설명>
윈트(Wnt)는 세포의 분화, 증식, 성숙, 운동 등과 관련된 단백질 군으로, 세포의 발아기 동안 성인의 조직에서 항상성을 유지시키고, 세포의 증식, 형태 및 운동성을 조절한다. 이러한 Wnt 또는 Wnt 시그널링에 관여하는 구성성분들이 돌연변이 되면, Wnt 시그널링이 과활성화되어 암과 같은 질환을 유발할 수 있다. 

① Wnt 신호가 없는 경우, GSK-3β(글리코겐-합성 키나아제-3β)는(adenomatous polyposis coli), CK1a 및 액신(Axin) 단백질들과 함께 파괴복합체(scaffolding protein complex)를 형성하여 Wnt 신호경로에서 핵심적인 역할을 하는 전사인자인 베타-카테닌의 분해를 유도한다.

② Wnt 단백질이 세포표면의 수용체에 결합하면, 파괴 복합체의 형성을 막아 베타-카테닌 단백질의 분해가 억제된다. 안정화된 베타-카테닌은 TNIK과 결합하여 핵 내로 이동, Tcf 전사인자와 결합하여 전사 활성을 유도한다.

③ 암세포에서 돌연변이 된 APC 조절인자는 Wnt 신호여부와 상관없이 파괴 복합체를 형성하지 못해 결과적으로 Wnt 시그널링을 과활성화 시키는데, TNIK저해제가 TNIK과 결합하여 베타-카테닌의 핵 내로의 이동을 방해하면 Wnt 시그널링이 저해된다.