전신홍반루푸스(SLE, Systemic Lupus Erythematosus)는 대표적인 자가면역질환 중 하나다. 자가면역질환은 면역 체계가 외부 침입자(세균, 바이러스 등)를 방어하는 과정에서, 자신의 정상 세포나 조직을 외부의 위협으로 오인해 공격하는 질환을 말한다. 유전적, 환경적 성호르몬 등의 요인이 복합적으로 작용하여 면역 체계를 교란하여 발생되는 것으로 알려져 있으나, 아직 기전은 유전적 요인 포함하여 명확히 밝혀져 있지 않다.

이러한 가운데, 경희대학교(총장 김진상) 생물학과 김광우 교수 연구팀이 MHC(Major Histocompatibility Complex, 주조직적합복합체) 영역의 복잡한 유전 정보를 정밀하게 분석할 수 있는 면역 유전자 분석 도구(MHC 참조 패널; MHC imputation reference panel)를 개발했다. 연구팀은 이 를 활용해 아시아인, 특히 한국인 약 7만 명의 유전체 데이터를 분석하고, 루푸스 발병에 관여하는 핵심 유전변이를 제시했다.

연구의 초점은 면역 유전자가 밀집된 MHC 영역에 맞춰졌다. MHC 영역은 6번 염색체에 위치하며, 면역 반응을 조절하는 핵심 유전자들이 집중되어 있다. 특히, HLA 유전자군(Human Leukocyte Antigen)과 C4 유전자(Complement Component 4)는 자가면역질환과 연관성이 높아 오래전부터 그 중요성이 제기돼 왔다. 그러나 MHC 영역은 유전 구조가 복잡하고 사람마다 유전적 변이가 다양하게 나타나기 때문에, 기존 기술로는 고해상도의 대규모 정밀 분석을 효과적으로 수행하는 데 한계가 있어, 루푸스를 비롯한 자가면역질환의 유전적 원인을 정밀하게 규명하는 것이 어려웠다.

이러한 한계를 극복하기 위해, 연구팀은 MHC 영역 내 유전변이를 고해상도로 분석할 수 있는 한국인 맞춤형 유전자 분석 도구(참조 패널)를 새롭게 개발했다. 특히 HLA 유전자와 C4 유전자의 유전 변이 정보를 동시에 정밀 예측할 수 있는 분석 시스템을 세계 최초로 구현함으로써, 루푸스의 유전적 발병 요인을 보다 세밀하게 규명할 수 있었다.

연구팀은 이 참조 패널을 활용해 루푸스 환자와 건강한 대조군을 포함한 약 7만 명 규모의 한국인 유전체 데이터를 정밀 분석했다. 그 결과, HLA 유전자 내 특정 아미노산 변화와 C4 유전자의 개수 차이가 각각 독립적으로 루푸스 발병에 영향을 준다는 사실을 새롭게 도출했다.

세부 분석에 따르면, HLA 유전자 내 특정 아미노산의 변형은 항원과의 결합 방식을 변화시켜 자가항원을 외부 침입자로 잘못 인식하게 만드는 구조적 변화를 일으키는 것으로 나타났다. 또한, C4 유전자의 수가 적거나 비정상적으로 긴 비번역 서열이 삽입된 경우, 보체 단백질의 생성이 감소해 면역 시스템의 균형이 무너질 가능성이 커지는 것으로 확인됐다. 이러한 결과는 루푸스 환자에서 나타나는 면역 시스템의 이상 반응이 유전적 요인과 밀접하게 연관되어 있음을 보여준다.

이번 연구의 의의는 루푸스 발병 위험과 연관된 유전변이를 규명함으로써, 다수의 유전변이가 발병을 초래하는 루푸스의 유전적 기초를 보다 정확히 이해하고 조기 진단 및 예방 전략 수립에 기여할 수 있게 됐다는 점에 있다.

예를 들어, C4 유전자 결핍이나 특정 HLA 유전형 등 개인의 유전적 특성을 확인함으로써 환자별 질병 위험도를 보다 정확히 평가하고 조기에 진단할 가능성을 높일 수 있다. 또한 이러한 유전적 특성을 기반으로 향후 환자에 따라 보다 효과적인 맞춤형 치료 전략을 개발할 가능성도 기대할 수 있다. 이러한 점에서 이번 연구는 루푸스를 포함한 자가면역질환의 정밀의학적 접근을 위한 초석을 마련했다는 점에서 큰 의미가 있다.

연구팀이 구축한 MHC 유전형 예측 참조 패널은 국립보건연구원의 CODA 시스템을 통해 공개되며, 국내외 연구자들이 자유롭게 활용할 수 있다는 점에서 공공 유전체 인프라로 주목받고 있다. 아울러, 자가면역질환뿐만 아니라 감염병, 만성 염증성 질환 등 다양한 질환 연구에 폭넓게 활용될 수 있어, 향후 면역 유전학 분야의 국제 경쟁력 강화에도 크게 기여할 것으로 기대된다. 이에 더해, 기존의 고비용·저효율 문제로 분석이 제한적이었던 MHC 영역의 대규모 정밀 분석을 가능하게 함으로써, 질환 예측, 바이오마커 발굴 등 정밀의학 기반 연구의 가속화에도 중요한 전환점을 마련할 것으로 보인다.

연구는 경희대학교 생물학과 김광우 교수 연구팀을 중심으로 한양대학교, 국립보건연구원 유전체과, UNIST 등이 참여한 공동연구의 성과이다. 배상철 교수(한양대), 김봉조 과장, 김영진 연구관(이상 국립보건연구원)이 공동 교신저자로 연구를 주도했고, 경희대학교 박사과정 유채연 학생과 국립보건연구원 신동문 연구원이 공동 제1저자로 참여했다. 이번 연구는 한국연구재단의 지원을 받아 수행되었으며, 연구 결과는 류마티스 질환 분야의 국제 최상위 학술지인 『Annals of the Rheumatic Diseases』(IF 20.6)에 게재됐다.