<프로그램>

* 주제: Management of Carcinogenic Hazard : Recent Progress and Future Perspectives

* 일시: 2013. 6. 19(수) 오전 9 - 오후 5시

* 장소: 국립암센터 검진동 8층 국제회의장

Time	Contents
9:00-9:30	Registration and Opening
9:20-9:25	Opening Remarks
9:25-9:30	Welcome Remarks
Session I	Cancer Metabolism
	Chair : Jungsil Ro (National Cancer Center, Korea)
9:30-10:00	Cancer Metabolism: A Paradigm Shift in Cancer Research
	Soo-Youl Kim, Ph.D. (National Cancer Center, Korea)
10:00-10:30	The Role of Energy Balance Factors in Colon Cancer Progression
	Jeffrey A. Meyerhardt, M.D. (Dana–Farber Cancer Institute, USA)
10:30-11:00	New Therapeutic Strategies for Glucose-Metabolism in Breast Cancer
	Pamela J. Goodwin, M.D. (University of Toronto, Canada)
11:00-11:10	Coffee Break
Session II	Next Generation Sequencing: How to apply to clinical practice
	Chair : Eunsook Lee (National Cancer Center, Korea)
11:10-11:40	Application of Genomics Data to Clinical Trial Design NSABP Experience
	Soonmyung Paik, M.D. (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, USA)
11:40-12:10	Translational Cancer Genomics: The Challenge of Personalized Cancer Treatment
	Woong-Yang Park, M.D., Ph.D. (Sungkyunkwan University, Korea)
12:10-13:30	Lunch
Session III	Targeting Resistance Mechanism of Targeted Therapy in Cancer
	Chair : Ji-Youn Han (National Cancer Center, Korea)
13:30-14:00	New Strategies Targeting Essential Drivers in NSCLC
	Paul A. Bunn Jr, M.D. (University of Colorado Denver, USA)
14:00-14:30	New Strategies for Trastuzumab-resistant HER2(+) Breast Cancer
	Mark Daniel Pegram, M.D. (Stanford University, USA)
14:30-15:00	Contributions of the Tumor Micro-environment to Resistance to MTA
	Jong Bae Park, Ph.D. (National Cancer Center, Korea)
15:00-15:10	Coffee Break
Session IV	Expanding the Therapeutics Horizons through Systems Biology
	Chair : Yon Hui Kim (National Cancer Center, Korea)
15:10-15:40	Targeted Sequencing of Asian Cancer Phenotypes
	Patrick Tan, M.D., Ph.D. (Duke-NUS Graduate Medical School Singapore, Singapore)
15:40-16:10	A Systems Approach to Understanding and Predicting Chemotherapeutic Response
	Kwang-Hyun Cho, Ph.D. (KAIST, Korea)
16:10-16:40	Statistical Gene Network Analysis for Understanding Cancer Heterogeneity
	Seiya Imoto, Ph.D. (University of Tokyo, Institute of Medical Science, Japan)
16:40-17:00	Closing

<연자별 발표내용 요약문>

암의 대사: 종양생물학연구의 방향 변화

(Cancer Metabolism: A Paradigm Shift in Cancer Research)

김수열 / 국립암센터 기초실용화연구부 수석연구원

21세기 항암신약개발은 글리벡(Gleevec)과 같은 성공 항암제를 꿈꾸며, 모두 암 ‘특이적’ 표적치료제 개발을 위해 새로운 표적을 찾는데 노력을 기울이고 있다. 현대 분자 생물학은 표적들을 찾아내어 약효를 높이고 항암치료에 도움을 주는 데 훌륭하게 기여 하였다. 하지만 아직도 말기 암 환자들에게는 크게 도움이 될 만한 치료법들이 거의 없는 실정이다. 최근에 암의 대사를 조절해서 좋은 효과가 있다는 보고들이 늘어나고 있는데, 무슨 일일까? 나는 전문 연구인으로서 이 현상은 단순한 사건이 아니고, 과학의 흐름을 바꾸는 중대한 고비로 여겨진다.

우리의 과학 논리는 17세기 프란시스 베이컨의 경험주의 철학에 그 바탕을 두고 있다. 경험한 것만을 진리로 받아들이는 그의 철학은 모든 사물을 작은 단위로 분해하였으며 그 단위들의 실험을 통하여 귀납적인 방법으로 진리를 이끌어 내려 하였다. 생물학이 이에 영향을 받아 암을 유전자 단위로 작게 나누었고, 바이러스 유전자가 암을 유발하는 것을 증명 하면서 암유전체시대가 열렸다. 20세기는 수많은 돌연변이를 찾아내게 되고, 그 돌연변이가 암을 일으키는 기전을 귀납적으로 증명하면서 유전자변형 마우스 실험이 활발히 진행 되었고, 논문 구성에 필수 요건처럼 되었다, 하지만 인체유전체 전체 염기분석이 가능해지면서 수없이 많은 체성돌연변이(somatic mutation)가 있음을 알게 되었다. 2012년 Nature 잡지에서는 유방암 510개의 종양조직으로부터 30,626개의 돌연변이가 있음을 발표 하였다. 이는 더 이상 귀납적으로 원인을 실험적 규명하여 보편적인 결론으로 이끌어 낼 수 없음을 의미하는 것이다.

나는 안개 낀 종양생물학 연구의 길에서 어디로 가야 할 지 고민 하고 있을 때, 마침 세 개의 희망의 등불이 반짝이는 것을 볼 수 있었다. 그 하나는 “젖산호흡 억제를 통한 종양 소멸 (J. Clin. Invest. 118, 3930, 2008)” 이었다. 이 연구의 놀라운 발견은 종양의 ‘특이성’이 아닌 ‘보편성’을 표적으로 하여 성공 하였다는 것이다. 자궁암 종양 모델 생쥐에 포도당을 주지 않고 젖산을 흡수하는 트란스포터 억제제를 투여한 결과 종양이 말끔히 사라졌다는 연구 보고다.

두 번째 희망의 불빛은 유방암 임상시험 통계분석 도중에 우연히 2형 당뇨병이 유방암 환자 치료 율 향상과 연관이 있음을 발견한 사건이다 (J. Clin. Oncol. 27, 3297-3302, 2009). 조사해본 결과 당뇨병을 앓고 있던 환자들은 당뇨병 치료제인 멭포민(metformin)을 복용하고 있었다. 그 이후 과학자들이 분석해본 결과 멭포민이 AMPK라는 효소를 활성화 시켜서 생체물질 합성을 억제시키는 것을 발견 하고, 이것이 종양 성장을 억제 하는 것으로 이해하게 되었다. 이종성(Heterogeneity)인 암에서 공통적 보편성을 표적으로 하는 당뇨병치료제가 효능이 있는 것이 매우 흥미로운 사실이다.

세 번째 희망의 불빛은 임상 실패에서 보여주었다. 노바티스 제약회사에서 (글리벡 개발회사) 수많은 자본과 인력을 들여 항암제로 개발 중이던 ‘mTOR 억제제’가 임상실패 했다는 발표를 하였다 (Keystone meeting 2012). mTOR는 세포 성장과 증식을 촉진하는 신호인자이다. 그 이유를 연구자들이 찾은 결과 놀랍게도 mTOR를 억제하면 자가 포식이라는 기전으로 암 세포가 살아난다는 것을 규명한 것이다. 이 자가포식 현상은 다른 표적 항암제를 사용해도 일어나는 보편적인 현상 이었다. 따라서 자가포식이라는 보편성을 표적으로 하는 새로운 치료 임상 시험들이 진행 중이다.

Warburg 현상은 70여년전에 발견된 암의 보편성을 의미한다. 즉 암세포는 미토콘드리아를 사용하는 호흡 보다는 해당 작용을 통한 호흡을 중요시 한다고 하는 현상으로 그 결과 암세포는 이산화탄소를 배출 하는 대신 젖산을 배출 하게 된다는 발견 이었다. 최근에는 이러한 발견을 토대로 분자생물학과 화학생물학의 도움으로 한 단계 더 발전하는 계기가 되었다. 보편적인 암 대사의 원인들을 연역적으로 하나씩 실험적 증명을 통하여 설명하면서 암을 정복 할 수 있는 방법을 제시하기 시작 한 것이다. 그런 측면에서 암의 대사연구는 유전체의존 암 치료연구의 끊어진 다리를 이어주는 역할을 담당 하는 것으로 사료된다. 암 대사의 표적들을 향한 임상시험 경주는 이미 시작 되었다. 암 대사에서 중요한 역할을 담당하는 lactate transporter(MCT1), glucose transporter(glut1), glutaminase(GS), isocitrate dehydrogenase(IDH), AMPK 등은 이미 글로벌제약사들의 표적이 되어 임상에 들어가고 있다.

이러한 변화는 종양생물학연구에 있어서 귀납법적 접근에서 연역법적 접근으로의 대 변화를 보여주는 것이다. 이러한 연구 변화는 이종성(Heterogeneity)인 암의 특성을 연구하는데 잘 적용될 수 있으며, 암 치료 연구에 큰 희망이 되리라 믿는다.

대장암 환자의 대사 증후군(The Role of Energy Balance Factors in Colon Cancer Progression)

하버드대학교 암센터 제프리 마이어하르트 박사

(Jeffrey A. Meyerhardt, M.D. / Dana–Farber Cancer Institute, USA)

역학적 생물학적 연구에서 인체의 에너지 균형에 영향을 주는 숙주요인이 대장암 발병위험에 중요한 영향을 미친다고 알려져 있다. 비만과 특정한 음식섭취는 대장암 발병 위험을 높이지만, 활발한 신체활동은 발병위험을 낮춘다. 최근까지 대장암 진단을 받은 환자에서 조절이 가능할 수도 있는 이들 숙주요인들이 암의 진행과정에 미치는 영향은 별로 알려진 게 없다. 그러나, 대장암 생존자들에서 암의 재발률과 사망률에 영향을 줄 수도 있는 숙주요인에 관한 연구결과들이 나오고 있다. 표준적인 치료를 받은 조기 대장암 환자에 대한 전향적 관찰 연구들에 의하면 암 진단 이후의 운동량을 늘리고, 서구화된 식습관의 개선하고, 당부하가 적은 식단이 대장암의 재발 위험을 낮추고 전체 생존기간을 늘리는 것으로 나타났다. 체질량지수(35kg/m2) 이상인 2급 및 3급비만 환자에서 암의 재발률이 약간 높았다. 반면에, 대장암 진단 후에 생긴 체중 변화는 재발 및 생존과의 관련성을 보이지 않았다. 본 발표에서는 이러한 관찰연구결과를 뒷받침하는 자료를 살펴보고 에너지 대사가 암 진행에 미치는 영향의 기전에 대해 살펴볼 것이다.

유방암에서 당대사와 관련한 신약 치료의 동향(New Therapeutic Strategies for Glucose-Metabolism in Breast Cancer)

토론토 대학교 파멜라 굿윈 박사

Pamela J. Goodwin, M.D. / University of Toronto, Canada

비만은 폐경 이후 여성의 유방암 발생을 증가시키는 것으로 알려져 있고, 유방암 환자에서는 폐경 여부나 호르몬 수용체 유무에 상관없이 비만이 높은 재발과 관련된 것으로 알려져 있다.

비만은 유방암과의 상관성은 높은 혈당이나 인슐린으로 설명할 수 있다. 올해 국립암센터에서 개최하는 국제심포지엄에서 강의하는 Dr Goodwin은 당뇨병이 없는 유방암 여성에서 인슐린 수치가 높은 환자가 인슐린 수치가 낮은 환자에 비해 유방암 재발률과 (HR 2.0, 95% CI 1.2-3.3)와 사망률(HR 3.1, 95%CI 1.7-5.7)이 증가한다고 발표한 바 있다.

당뇨병 치료제로 알려져 있는 메트포르민을 당뇨병이 없는 유방암 환자가 복약하도록 하였을 때 인슐린과 혈당을 낮춤으로서 비만을 개선시켰고, 일부 관찰 연구에서는 당뇨병 환자에서 메트로포르민 복약하였을 때 유방암 및 다른 암의 발생을 낮추고, 유방암의 예후를 향상시키는 것을 확인할 수 있었다. 하지만 아직까지는 임상에 실제 적용하기는 근거가 부족한 상태로, 현재 캐나다 NCIC 임상시험그룹은 표준 치료를 받은 조기 유방암 환자에서 메르포르민의 재발률 감소 효과에 대해 다국적 제3상 임상시험을 진행하고 있다. 이 연구 결과는 2014년 상반기와 2016년 각각 보고 될 예정으로, 유방암의 당대사의 관련성과 치료를 위한 표적으로서의 가능성에 대해 중요한 근거를 제시할 것이다.

암 미세환경이 표적치료제 항암내성유도에 미치는 영향

(Contributions of the Tumor Microenvironment to Resistance to MTA)

박종배 / 국립암센터 특수암연구과

대부분의 항암치료의 가장 큰 문제점은 항암제 내성의 발생이다. 특히, 표적치료제의 경우 다양한 내성발생기전이 알려지고 있다. 최근의 많은 연구결과들로 부터 항암치료에 대한 극복 및 이들 치료에 대한 약효로부터 암세포를 보호하는데 암 미세 환경의 역할이 매우 중요함이 알려지고 있다. 따라서, 암을 항암치료로부터 보호하는 암세포 주위의 미세환경을 연구하는 것이 새로운 항암제 내성 극복을 위한 새로운 치료방법을 연구하는 데 매우 중요함을 알 수 있다. 이러한, 가설들을 증명하고 또한 문제점을 해결하기 위해 본 연구진은 HGF 항체를 이용한 항암치료법을 뇌종양 동물모델을 통해 시험하고 이러한 치료 과정 동안 항암치료에 대한 내성이 일어나서 재발하게 됨을 확인하였다. HGF항체를 이용한 표적치료 동물모델에서 일어난 항암제 내성 조직으로부터 암세포에서 변화된 유전자 프로파일과 암의 미세 환경에 있는 세포들에서 변화된 유전자 프로파일을 분석함으로써 암세포주들이 표적치료를 극복하기 위해 변화시킨 세포의 신호전달 네트워크와 주변 미세 환경의 유전적 변화를 통해 주변 미세 환경 세포에서 일어난 신호전달 네트워크의 변화를 분석하였다. 특히, 본 연구를 통해 항암제 내성유도에 microglia들의 역할이 매우 중요함을 발견하였고, 유전자 분석을 통해 microglia와 항암제간의 신호전달네트워크의 재정립이 항암제 내성유도에 결정적 역할을 함을 발견하였다. 이러한 결과로부터 항암제 내성을 극복하기 위해서는 암세포와 주변 환경의 상호작용을 표적으로 하는 새로운 치료법개발이 필요함을 발견하였다.

아시아인의 암 표적 염기서열 분석

(Genomic Profiles of Asian-Endemic Cancers)

Patrick Tan, M.D., Ph.D. / Duke-NUS Graduate Medical School Singapore, Singapore

Type 1으로 분류되는 화학적, 생물학적 발암물질에 의해 발생하는 악성종양들에서 이들 물질이 암 발생 초기 단계 연구에 중요한 단서를 제공하고 미래에 암 예방 방법을 수립하는데 꼭 필요한 정보를 제공한다. 아시아에서, 위암에서의 헬리코박터 파이로리(H.pylori), 담도암에서 간흡충(liver flukes), 일부 림프종에서 엡스타인-바(Epstein-Barr;EBV) 바이러스 와 같은 병원체에 의해 치명적인 암이 발생하는 것으로 알려젔다. 이들 암에서, 우리가 효과적으로 사용할 수 있는 치료 방법들은 극히 제한적이다. 이번 강연에서는 감염과 관련되어 아시아에서 호발하는 암에서 유전체 분석을 통해, 이러한 병원체가 주요 세포 과정을 어떻게 교란하는지 이해하고, 이러한 데이터를 가지고 새로운 치료 표적을 밝히는데 이용될 수 있는지에 대해 발표할 것이다.

항암화학치료 반응의 이해와 예측을 위한 시스템생물학 접근

(A Systems Approach to Understanding and Predicting Chemotherapeutic Response)

조광현 / KAIST 바이오및뇌공학과 석좌교수

세포는 다양한 종류의 많은 분자들로 구성되어져 있으며 이러한 분자들은 서로 긴밀한 상호작용을 통해 거대한 분자 네트워크를 형성한다. 따라서 세포의 자극-반응에 대한 본질적인 메커니즘의 규명은 이와 같은 분자 네트워크의 거동을 하나의 유기적인 '시스템'으로서 이해하고 분석할 때에 비로소 가능하다. 시스템과학과 생물학의 융합학문인 시스템생물학(Systems Biology)에서는 복잡한 생명현상이 생명체를 구성하는 여러 인자들의 집합적인 상호작용에 의한 것임을 인지하고 개개 분자의 역할보다 이들이 구성하는 전체 분자네트워크의 역할에 주목한다. 본 강연에서는 이러한 시스템생물학 관점에서 세포의 운명결정 과정을 분자들의 상태공간 궤적에 대한 수학모형과 컴퓨터시뮬레이션 분석, 그리고 세포생물학 실험을 융합적으로 적용하여 기존 생물학실험 연구만으로는 이해할 수 없었던 복잡한 생명현상 이면의 본질적인 동작원리를 규명하는 연구를 소개한다. 사례연구로서 p53 조절네트워크의 분석을 통해 암세포의 DNA 손상에 대한 사멸유도반응을 최적화할 수 있는 화학항암치료 전략을 고찰하고, 시스템생물학이 어떻게 '시스템의학'으로서 진화해가고 있는지에 대해 논한다. 특히, 이러한 시스템 차원의 접근은 현대 의학의 최대 화두인 환자맞춤형 치료기술 개발의 실마리를 제공할 수 있음을 소개한다.

유전자 네트워크 분석을 통한 암 연구(Statistical Gene Network Analysis for Understanding Cancer Heterogeneity)

Seiya Imoto, Ph.D. / University of Tokyo, Institute of Medical Science, Japan

우리는 암의 특성에 따라 유전자 네트워크가 어떻게 변화하는지 연구하고 있다. 이를 위해 NetworkProfiler 라고 하는 새로운 알고리듬을 개발하여, 암의 특성에 따라 그 구조가 변화하는 서브네트워크를 찾아냈다. 이러한 서브네트워크를 분석함으로써, 암에서 중요한 역할을 하는 유전자를 새롭게 알아낼 수 있을 것이다.