논문의 개요 및 학술적 의의에 대한 요약

성 명	이 승 훈
논문제목	Ceria nanoparticles that can protect against ischemic stroke
발표년월일	2012. 10	학술지명	Angewandte Chemie
1. 논문의 개요 희토류의 일종인 세리아를 작은 크기의 나노입자로 만들게 되면 항산화효과를 보이는데, 이는 세리아 크리스탈의 표면에서 세륨이 Ce4+로 존재하나 이를 나노입자로 만들게 되면 표면에 Ce3+가 존재하게 되어 활성산소를 환원하는 효과가 커지는 것이다. 이러한 특성을 이용하여 화학공정에서는 세리아 나노입자를 항산화 촉매로 이용하고 있다. 연구팀은 생체 내에서 작동이 가능하고 항산화효과가 큰 세리아 나노입자를 제작하기 위해 이전에 만들어진 바 없는 3 nm의 매우 작은 크기의 나노입자를 제작하였으며, 이의 표면에 폴리에틸렌 글리콜(plyethylene glycol, PEG)를 코팅하여 혈액이나 조직 속으로 잘 전달되게 하였다. 연구팀은 쥐(rat)에 뇌경색을 유발한 다음 치료군에서는 정맥을 통해 세리아 나노입자를 0.5 mg/kg와 0.7 mg/kg를 각각 주입하고 대조군에서는 아무것도 주입하지 않았다. 그 결과 0.5 mg/kg 주입군에서는 뇌경색의 크기가 44.6%, 0.7 mg/kg 주입군에서는 50.2% 감소한 반면 대조군에서는 변화가 없었다. 세리아 나노입자가 정상 뇌에서는 뇌혈관장벽을 잘 통과하지 못하여 정맥으로 투여하였을 때 뇌에는 극소량이 분포하나, 뇌경색과 그 주변부에서는 뇌혈관장벽의 손상에 의해 상대적으로 과량이 분포하여, 이를 통해 뇌경색 후에 발생하는 활성산소를 줄이는 효과 및 뇌경색 후 주요한 조직 손상의 원인인 세포자멸사(apoptosis)를 감소시켰다. 2. 논문의 의의 향후 뇌경색 및 다양한 혈관 질환에 응용될 나노기술을 바탕으로 한 새로운 원천 물질을 국내에서 세계최초로 개발하였다는 의의를 가지고 있으며, 그 임상적 활용도가 기대되고 있음. 이 연구는 화학분야의 세계 최고 학술지 앙게반테 케미(Angewandte Chemie International Edition, 인용지수: 13.455)’에 게재되었으며, 특히 이번 연구 성과는 학술지 내 상위 5% 이내의 논문에만 수여하는 VIP (Very Important Paper: 매우 중요한 논문)로 선정되는 영예도 얻었고, 10월 학술지의 표지논문으로 선정되었음. 앙게반테 케미 본사에서 직접 보도자료를 배포하여 해외 유수의 언론에 공개하여 Nanowerks, Nature SciBX에 소개되었음. 국내 특허로 출원하여(출원번호 10-2012-0036880) 등록 절차 중임.

논문의 개요 및 학술적 의의에 대한 요약

성 명	박 영 년
논문제목	A fibrous stromal component in hepatocellular carcinoma reveals a cholangiocarcinoma-like gene expression trait and EMT
발표년월일	2012. 6	학술지명	Hepatology
최근 대두된 “암줄기세포(cancer stem cell)”의 개념은 암종을 구성하는 세포 중 일부 세포는 자기재생 능력이 있는 암줄기세포로서 불량한 환경에서도 죽지 않고 잘 견디며, 항암치료 등에 내성을 보이는 특성이 있음을 제시한다. 새로운 원발성 간암의 분류 본 연구자는 새로운 개념인 종양줄기세포의 개념을 적용하여 간에서 발생하는 원발성 종양의 새로운 분류법을 WHO classification Tumors of the Digestive System (4th edition) 과 Hepatology (2011;54:1707-1717)에 제시한 바 있다. 즉 간의 원발성 종양으로 간세포암과 담관상피암 외에 줄기세포 표현형(stem cell phenotype)을 보이는 간줄기세포 표지자를 발현하는 간암종, 간줄기세포의 모습을 보이는 혼합 간세포-담관상피암종 (combined hepatocellular- cholangiocarcinoma)의 아형을 제시하였다 (그림 참조). 본 연구는 이러한 새로운 간암 분류법에 대한 제안을 지지하는 연구 근거이다. 경화성 간암종의 발생기전 본 연구에서 섬유성 기질을 형성하는 간암종, 즉 경화성 간세포암(Scirrhous HCC)의 유전자 발현 프로파일링과 면역표지자 발현을 비롯한 경화성 간암의 분자적, 형태학적 소견을 간세포암, 담관상피암과 비교 분석하였다. 경화성 간암종에서 담관상피암과 유사한 유전자 발현을 보이고, 암줄기세포의 특성을 나타내는 유전자가 높게 발현되고, 환자의 예후가 불량한 것으로 밝혔으며, 또한 상피간엽전환의 주요한 유전자들인 Snail, Twist가 증가하여 있으며, TGF-β signaling이 증가하여 있었다. 이러한 특성을 근거로 경화성 간세포암종은 담관암과 유사한 유전자발현 특성을 나타내는 간세포암종의 특징적인 아형으로 분류하는 것이 좋을 것으로 생각되며, 또한 이러한 소견은 경화성 간세포암이 간줄기 세포의 특성을 포함하여 간세포암과 담관암의 중간적 특성을 가지고 있음을 시사하는 것이다.

논문의 개요 및 학술적 의의에 대한 요약

성 명	지 헌 영
논문제목	Autistic-like social behavior in Shank2-mutant mice improved by restoring NMDA receptor function
발표년월일	2012. 06	학술지명	Nature
1. 배경 및 연구목적 ▪ 자폐증(Autism, Autism Spectrum Disorder)은 사회적 상호작용과 언어 및 의사소통의 장애를 보이고 기분과 정서의 불안정성을 나타내며 많은 경우에 인지 발달의 저하를 수반하는 발달장애임. ▪ 자폐증의 경우 최근 들어 나라별 유병률이 증가하는 추세에 있고 이로 인한 사회, 경제적비용의 증가와 환자 가족들의 삶의 질 저하라는 측면에서 원인 규명 및 치료제 개발에 대한 연구의 필요성이 더욱 커지고 있음. ▪ 자폐증의 원인에 대해서는 여러 가지 위험 인자들이 연구되어 왔고 대표적으로 유전적 소양, 바이러스 감염, 신진 대사의 이상, 양육 방식 등을 포함한 기타 환경적 요인들이 위험요소 및 원인으로 알려져 왔으나 아직까지 발병 원인에 대한 구체적인 증거는 부족한 실정임. ▪ 최근 들어 유전적 요인에 대한 동물실험 모델에서의 연구가 활발하게 진행되고 있고 자폐증 환자들을 대상으로 한 유전자 연구를 통해 자폐증과 밀접하게 관련되어 있을 것으로 여겨지는 여러 유전자들이 밝혀짐. 자폐증의 경우 다른 정신질환들에 비해서 상대적으로 높은 유전율을 보여주고 있기 때문에 자폐증의 유전적 요인에 대한 이러한 연구들은 자폐증의 생물학적 요인들에 대한 이해를 넓히고 보다 효과적인 치료제 개발을 위해 중요함. ▪ SHANK 단백질의 경우 시냅스의 구조를 형성하는데 중요한 역할을 하는 scaffolding 단백질이며 신경세포 수상돌기에서 다른 여러 단백질들과 상호작용하면서 시냅스 신호전달에 중요한 역할을 함. 최근 들어 SHANK3 유전자가 자폐증에 관련되어 있다는 보고들과 SHANK2 유전자의 변이가 자폐증 환자에게서 발견된다는 보고들이 발표되었음. ▪ 본 논문에서는 Shank2 유전자 결손을 가지는 생쥐 모델을 제작하고 이를 대상으로 자폐증이 나타나는 기전과 치료 가능성에 대한 연구를 진행하였음. 2. 연구결과 ▪ 자폐증 환자의 일부에서 나타나는 SHANK2 유전자 변이(microdeletion과 frameshift)를 모방하기 위해 생쥐의 Shank2 유전자의 exon6, 7을 deletion한 생쥐를 제작하였으며, 이 생쥐(Shank2 KO mice)에서는 Shank2 단백질이 제거되어 있는 것을 확인하였음. ▪ 행동실험결과 Shank2 KO mice에서 사회적 상호작용 (social interaction), 의사소통(social communication by ultra sonic vocalization)이 손상되어 있는 것을 발견하였으며 이밖에도 학습 및 기억능력이 저해되고 불안행동(anxiety)이 증가하였으며 과잉행동(hyperactivity)과 반복행동(repetitive behaviour)이 증가되어 있었음. 이는 사람에게서 나타나는 자폐관련 대표적 증상들이 대부분 Shank2 KO mice에서도 유사하게 나타난 것임. 그림 1. mGluR5 수용체(metabotropic glutamate receptor)를 조절하는 약물인 CDPPB을 Shank2 KO mice에 처리하였을 때 손상된 NMDA 수용체를 통한 신호전달 및 시냅스 가소성이 CDPPB에 의해 회복됨을 전기생리학적 실험을 통해 증명함. 또한 Shank2 KOmice의 사회성 지수(preference index)도 CDPPB에 의해 정상쥐 수준으로 회복됨을 생쥐행동실험을 통해 증명함. ▪ 행동실험결과 Shank2 KO mice에서 사회적 상호작용 (social interaction), 의사소통(social communication by ultra sonic vocalization)이 손상되어 있는 것을 발견하였으며 이밖에도 학습 및 기억능력이 저해되고 불안행동(anxiety)이 증가하였으며 과잉행동(hyperactivity)과 반복행동(repetitive behaviour)이 증가되어 있었음. 이는 사람에게서 나타나는 자폐관련 대표적 증상들이 대부분 Shank2 KO mice에서도 유사하게 나타난 것임. ▪ Shank2 KO mice를 대상으로 한 세포 및 시냅스 수준에서의 실험을 통해 NMDA 수용체에 의한 신호전달(NMDA/AMPA ratio)이 감소되어 있고 NMDA 수용체를 통한 신경세포 내에서의 단백질 신호전달 체계가 손상되어 있는 것을 확인함. 아울러 인지, 감정 기능에 중요하다고 알려진 해마(hippocampus) SC-CA1(Schaffer collateral-CA1) 시냅스에서의 장기강화 (long-term potentiation)와 장기저하(long-term depression)와 같은 시냅스 가소성이 모두 손상되어 있는 것을 확인함. ▪ NMDA 수용체의 활성을 직접적으로 증가시킬 수 있는 partial agonist D-cycloserine(DCS)을 사용한 결과 Shank2 KO 생쥐에서 감소되었던 NMDA 수용체의 신호전달(NMDA/AMPA ratio)은 정상 생쥐 수준으로 회복되었으며, 3-chamber social interaction 실험에서의 상호작용 지수도 유의미하게 증가된 것을 확인함. ▪ 추가적으로 mGluR5 수용체(metabotropic glutamate receptor)를 조절하는 약물인 CDPPB를 처리하였을 때에는 DCS에서의 결과와 동일하게 NMDA 수용체의 신호전달(NMDA/AMPA ratio), 시냅스 가소성의 손상, 그리고 사회성 지수(preference index)도정상 생쥐 수준으로 정상화되었음 (그림 1). 3. 연구의 의의 및 기대효과 ▪ 본 연구를 통해 Shank2 유전자의 microdeletion이 NMDA 수용체의 기능저하와 이로 인한 신호전달체계의 손상을 통해 자폐증 유사 행동을 유발시키는 기전을 규명해 내었음. ▪ NMDA 수용체의 기능을 직접적으로 회복시키는 약물을 사용하면, Shank2 KO mice에서 나타나는 NMDA 수용체 신경전달 이상과 사회성 결핍이 부분적으로(약 50%) 회복된다는 사실을 관찰하였음. ▪ mGluR5 수용체를 자극하여 NMDA 수용체의 기능을 간접적으로 회복시키는 것이 기존의 NMDA 수용체를 직접 자극하는 것보다 더욱 효과적으로 사회성 행동을 회복시킨다는 것을 확인함. 이것은 NMDA 수용체를 직접 자극하기 위해 사용하는 약물의 부작용을 줄이면서 자폐증 치료효과를 높일 수 있는 새로운 치료법으로 평가됨. ▪ Shank 단백질을 포함하는 시냅스 단백질 이상으로 인한 시냅스 기능의 변화가 각종 다양한 신경정신 질환의 원인이 될 수 있음을 시사하고 있어 앞으로 시냅스 및 시냅스가소성에 연구가 보다 활발해질 것으로 예측됨. ▪ 본 연구결과는 그 중요성을 인정받아 'Nature Reviews Drug Discovery (impact factor: 29.008)'에 Research Highlight로 소개되었음. [Nat Rev Drug Discov. 11(7):518, 2012]__