연세대 의대 공동연구팀이 예후가 좋지 않은 담관암의 유전자 분석을 통해, 면역항암제 및 일반항암제에 대한 환자의 치료반응을 예측할 수 있는 주요 인자를 찾아냈다.

이번 연구는 미국 간학회의 대표 저널인 Hepatology(IF 14.679)에 ‘담관암의 분자적 특성 분석을 통한 일반항암제 및 PD-1/PD-L1 면역관문차단 항암제 반응 예측(Molecular Characterization of Biliary Tract Cancer Predicts Chemotherapy and PD-1/PD-L1 Blockade Responses)’이라는 주제로 4월 21일에 게재됐다.

 연구는 병리학-약리학-종양내과-간담췌외과로 구성된 다학제 연구팀의 협업으로 진행됐다. 박영년(병리학), 최혜진(종양내과) 교수가 교신저자로, 윤지훈(약리학, 현 Harvard Medical School), 김민환(종양내과), 장미(현 일산병원 병리과) 교수가 공동 제1저자로 연구에 참여했다.

 국내 암 관련 사망률 6위를 차지하고 있는 담관암은 예후가 좋지 않고, 개인 간 병의 진행 정도 차이가 크다. 유방암, 폐암, 흑색종 등은 많은 연구를 통해 생존율 개선이 이뤄졌지만, 담관암은 발병 기전에 대한 이해가 매우 부족하며, 발생원인, 조기 검진 방법이 아직 확립되지 않았다.

 또한, 반응 예측 바이오마커가 없어서 면역항암제에 효과가 있는 환자를 선택해서 임상연구를 진행할 수 없었다.

 이러한 상황에서 연구팀은 면역항암제의 치료반응을 예측할 수 있는 주요 인자를 찾아내고자, 연세암병원 췌장담도암센터에 내원한 재발성, 전이성, 절제불가능 담관암 환자 121명에게 시행된 종양 ‘차세대 유전자 염기서열 분석법(NGS)’ 검사 결과를 종합 분석했다.

 분석결과 대부분의 담관암 환자에서 KRAS, HER2, SMAD4 등 다양한 종류의 유전자 돌연변이를 확인했다.
 특히 간내담관암 환자는 △BAP1, IDH1/2 유전자 돌연변이가 많은 소담관(small duct) 유형 △KRAS, SMAD4 유전자 돌연변이가 많은 대담관(large duct) 유형의 두 유형으로 나눌 수 있었다.

 분석 결과 ‘대담관 유형이 소담관 유형의 담관암보다 항암제 반응이 더 좋지 않은 것’으로 나타났다.

 또한, 최근 주목받는 항 PD-1/PD-L1 면역관문억제제로 치료받은 48명의 환자를 분석한 결과, 병리 조직 검사상 종양을 침투하는 ‘T 면역세포가 많은 환자’에서 면역항암제 반응이 좋았다.

 반면 KRAS 돌연변이가 있거나, 많은 유전자 복제수 변이(copy number alteration)를 가진 환자의 약 95%는 면역항암제 치료에 반응하지 않았고, T 면역세포 밀도도 낮은 것으로 나타났다.

 이러한 결과로 연구팀은 면역항암제 반응을 예측하는 주요 인자로 ▲KRAS 유전자 돌연변이 ▲유전자 복제수 변이 ▲T 면역세포 침윤밀도를 주목했다.

 연구팀은 “이번 연구를 통해 진행성 담관암 환자의 NGS 검사와 환자의 치료반응을 종합적으로 분석해, 치료반응을 예측할 수 있는 종양의 유전적 특성을 밝혔다. 특히 ‘면역항암제 반응성이 유전자 돌연변이와 병리 검사상 T 면역세포의 침윤밀도에 따라 달라짐’을 확인해 담관암의 면역학적 특성을 이해하는데 크게 기여했다.”라고 연구의미를 전했다.

 또 “또한 담관암에서 면역항암제 효과를 예측할 수 있는 바이오마커를 제시하고, 면역항암제 저항성을 극복할 수 있는 환자 선택 및 다양한 병합 요법의 개발에 가이드를 제시해, 정밀의료를 실현할 수 있는 밑거름이 될 것으로 기대된다.”라고 연구 의의를 전했다.