폐암 환자의 임상정보를 기반으로 면역항암제의 치료반응을 예측할 수 있는 머신러닝 기반의 알고리즘이 개발됐다. 이번 알고리즘 개발로 그동안 임상적 특성의 복합성으로 인해 예측이 어려웠던 치료반응을 더욱 향상된 예측력으로 환자 개인의 따라 더 적합한 치료를 제공할 수 있을 것으로 기대된다.

연세암병원 종양내과 김혜련, 홍민희, 안병철 교수와 연세대 의과대학 표경호 교수 연구팀은 ㈜테라젠바이오와 공동연구를 통해 환자의 다양한 임상정보를 머신러닝(인공지능)을 이용해 비소세포폐암 환자에서 면역항암제 치료반응을 예측하는 알고리즘을 개발했다고 9일 밝혔다. 이번 연구 결과는 국제학술지 ‘유럽 암 학회지 European journal of Cancer(IF 7.275)’ 최신호에 게재됐다.

폐암 의심 환자가 병원에 방문하면 먼저 조직 검사나 세포 검사를 통해 조직의 형태에 따라 소세포폐암과 비소세포폐암으로 분류한다.

소세포폐암을 제외한 비소세포폐암의 경우 편평세포와 비편평세포로 나누어 접근한다. 조직이 결정되면 병 선암을 포함한 비편평세포암은 유발 돌연변이(driver mutation)가 있는 경우가 많아, 유발 돌연변이 검사를 통해 EGFR, ALK, ROS1, BRAF 돌연변이가 있는지 확인하고 돌연변이가 발견되지 않는 경우 면역화학 검사(Programmed death-ligand 1, PD-L1)를 실시하게 된다.

이 중 70% 정도의 환자는 유발 돌연변이를 발견할 수 없고 이 경우 항암이나 면역치료를 일차로 실시한다. 이때 면역항암제의 치료반응을 예측하기 위해 가장 많이 사용되는 것이 PD-L1 검사이다.

약물의 표적인 PD-L1에 대한 면역조직화학검사(IHC)로 측정된 발현량 수준은 면역항암제 치료 방향 결정의 중요한 요인이다. 하지만 PD-L1 발현이 전혀 되지 않는 종양에서도 면역요법 반응이 발생할 수 있고 반대로 종양 PD-L1 발현이 높은 종양에서도 반응이 없고 오히려 질병 진행이 관찰되기도 한다.

이는 표적치료를 위해 사용하는 바이오마커와 면역요법의 바이오마커의 특성이 다르기 때문인데 현재 PD-L1을 이용한 치료반응 예측력은 64%정도에 불과한 실정이다.

연구팀은 세브란스병원에서 anti-PD-L1 치료를 받은 비소세포폐암(NSCLC) 환자 142명의 데이터를 바탕으로 XG Boost, Light GBM을 포함한 다양한 머신러닝 기법을 사용해 anti-PD-L1에 대한 예측 모델을 비교검증했다.

그 결과, 연구팀은 대상자들의 기존 PD-L1 발현율 이외에 나이, 성별, 종양크기, 전이된 위치, 일반혈액검사 수치 등 총 19가지의 비침습성 임상 데이터를 기반으로 비소세포폐암 환자의 면역항암제 치료반응을 예측할 수 있는 알고리즘을 개발했다.

개발된 머신러닝 기반 알고리즘은 기존의 22C3/SP263과 같은 동반진단 키트의 성능 64%보다 약 20% 향상된 82%의 예측력을 보인다. 인공지능을 이용한 XGboost, LightGBM 앙상블 기법으로 각 인자에 대한 기여도 또한 알 수 있도록 개발됐다. 앙상블 기법은 여러 가지 우수한 학습 모델을 조합해 예측력을 향상시키는 모델로 단일 예측모델에 비해 분류 성능이 우수하다. 개발된 알고리즘은 독립적인 50명의 치료받기 전 환자 데이터를 통해 추가 검증도 완료했다.

김혜련 교수는 “이번 알고리즘 개발을 통해 비소세포폐암 환자의 면역항암제 치료반응을 더 정확하게 예측하고 치료를 제공할 수 있을 것으로 기대된다”라며 “앞으로 실제 면역항암제 및 병용 투여 임상 등에 적용할 수 있도록 후속 연구를 진행할 예정이다”고 말했다.

한편, 이번 연구를 통해 개발된 알고리즘은 현재 연세대학교 산학협력단과 ㈜테라젠바이오가 특허를 공동 출원해 놓은 상태로 실제 면역항암제 및 병용 투여 임상 등에 적용하기 위한 후속 연구를 계획 중이다. <끝>
<그림1> 각 인자들의 면역항암제 치료반응 예측 기여 정도를 나타낸 그림. PD-L1 발현 수치 외에도 반응에 영향을 주는 요인이 나열되어 있다.