고지혈증 치료제로 널리 사용돼 온 피타바스타틴(pitavastatin) 이 기존 항암제에 내성을 보이는 삼중음성유방암(triple-negative breast cancer, TNBC) 에서 새로운 치료 대안이 될 수 있다는 연구 결과가 나왔다. 치료 옵션이 극히 제한된 난치성 유방암에서, 이미 안전성이 검증된 약물을 활용한 약물 재창출(drug repositioning) 전략이 실질적인 돌파구가 될 수 있음을 보여준 성과다.
고려대학교 구로병원 종양내과 서재홍 교수 연구팀(고려대학교 의과대학 암연구소 김지영·김윤재·정은선 교수, 의과학과 고동미 석박사통합과정)은 피타바스타틴이 삼중음성유방암에서 암세포 생존에 핵심적인 Mcl-1 단백질을 직접 억제하고, 항암제 내성과 재발의 원인으로 지목돼 온 암줄기세포를 효과적으로 감소시킨다는 사실을 규명했다고 밝혔다.
치료 대안 없는 삼중음성유방암, ‘내성’이 최대 난제
삼중음성유방암은 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR), HER2 단백질이 모두 없는 유형으로, 호르몬 치료나 HER2 표적치료제가 적용되지 않는다. 이 때문에 파클리탁셀과 같은 세포독성 항암제에 의존할 수밖에 없지만, 치료 이후 재발과 전이가 잦고 예후가 매우 나쁜 암으로 알려져 있다.
특히 치료 과정에서 살아남는 암줄기세포는 약물 내성과 종양 재발의 핵심 원인으로 지목돼 왔으며, 이 과정에서 암세포의 생존을 돕는 Mcl-1 단백질의 과도한 발현이 항암 효과를 크게 떨어뜨리는 것으로 보고돼 왔다. 하지만 Mcl-1을 직접 표적할 수 있는 치료 전략은 그동안 제한적이었다.
피타바스타틴, Mcl-1 직접 억제 기전 규명
연구팀은 인공지능 기반 3D 도킹 분석을 통해 피타바스타틴이 Mcl-1 단백질의 BH3 결합 부위에 직접 결합할 수 있다는 구조적 특성을 확인했다. 이는 피타바스타틴이 단순한 간접 효과가 아닌, Mcl-1을 직접 억제하는 새로운 기전의 항암 후보물질로 작용할 수 있음을 의미한다.
실제 실험 결과, 피타바스타틴을 투여한 삼중음성유방암 세포에서는 미토콘드리아 기능 붕괴,활성산소(ROS) 증가
세포 에너지원인 ATP 감소 등이 연속적으로 나타나며 암세포가 자발적인 세포 사멸(apoptosis) 과정에 들어가는 명확한 항암 반응이 관찰됐다. 특히 기존 항암제로 제거하기 어려웠던 암줄기세포의 수가 유의하게 감소해, 재발과 전이를 유발하는 근본 세포까지 억제하는 효과를 보였다.
항암제 내성 암에서도 효과… 병용치료 가능성 확인
연구팀은 파클리탁셀에 내성을 획득한 삼중음성유방암 세포에서도 피타바스타틴의 효과를 검증했다. 그 결과, 피타바스타틴은 내성의 핵심 요인으로 알려진 Mcl-1과 P-glycoprotein의 발현을 감소시키고, 암세포 생존 신호인 AKT·STAT3 경로를 억제해 내성 상태에서도 강력한 항암 효과를 유지했다.
특히 피타바스타틴과 파클리탁셀을 병용 투여했을 때 종양 억제 효과가 크게 증가하는 시너지 효과가 관찰돼, 기존 치료의 한계를 보완할 수 있는 새로운 병용치료 전략 가능성도 제시됐다.
“이미 승인된 약물, 임상 적용 가능성 높아”
서재홍 교수는 “이번 연구는 고지혈증 치료제로 알려진 피타바스타틴이 삼중음성유방암에서 Mcl-1을 표적하는 새로운 항암치료 후보로 활용될 수 있음을 제시했다는 점에서 의미가 크다”며 “특히 기존 항암제에 내성을 보이는 환자군에서도 적용 가능성을 보여줬다는 점에서 임상적 가치가 있다”고 밝혔다.
이어 “피타바스타틴은 이미 FDA 승인을 받아 안전성이 검증된 약물이기 때문에, 기초 및 전임상 연구에서 보다 빠르게 임상 단계로 확장할 수 있는 장점이 있다”며 “암줄기세포를 표적하는 치료 전략 개발에도 중요한 기반이 될 것”이라고 말했다.
김지영 교수는 “이번 연구는 약물 재창출 전략을 통해 고비용·장기간이 소요되는 항암 신약 개발의 한계를 극복할 수 있는 방향을 제시했다”며 “향후 다양한 암종으로 연구를 확장해 실제 임상으로 이어질 수 있도록 후속 연구를 지속하겠다”고 전했다.
한편 이번 연구 결과는‘Pitavastatin is a novel Mcl-1 inhibitor that overcomes paclitaxel resistance in triple-negative breast cancer’라는 제목으로 국제학술지 Experimental Hematology & Oncology(IF 13.5)에 게재됐다.
