다이이찌산쿄는 최근, ENGAGE AF- TIMI 48연구 제3상 임상연구 결과를 발표했다.

임상 연구는 1일 1회 복용하는 직접적 Factor Xa-억제제인 Edoxaban이 비판막성 심방세동(non-valvular artial fibrillation/ NVAF) 환자의 뇌졸중 또는 전신색전증 사건(systemic embolic events, SEE) 발생 예방에 있어서 와파린과 비교하여, 비열등성의 일차 유효성 평가를 입증한 것이 확인되었다.

또한, 1일 1회 복용하는 Edoxaban 은 와파린과 비교해 주요출혈(major bleeding) 발생을 유의하게 감소시켜 주요 안전성 평가변수에서의 우월성을 입증하였다. ENGAGE AF-TIMI 48 연구 결과는 11월 20일 달라스에서 개최된 미국심장협회(AHA)의 2013 Scientific Session의 최신주요연구(Late breaking clinical trial)으로써 발표 되었으며, 동시에 온라인New England Journal of Medicine 저널에도 게재 되었다.

ENGAGE AF-TIMI 48연구는 평균 2.8년 동안 21,105명의 비판막성 심방세동(NVAF) 환자를 대상으로 두 개의 Edoxaban 치료군(60mg과 30mg)을 와파린군과 비교하였다. 이는 현재까지 심방세동 환자를 대상으로 진행한 새로운 항응고제 연구 중 최대의 규모로 최장 기간 동안 진행된 임상연구이다. Edoxaban 60mg 치료 군에 있어서 연간 뇌졸중 및 전신색전증 사건은 와파린 치료군에서 1.50% 대비, 1.18% 였으며 (위험률[HR], 0.79/ 97.5% 신뢰구간[CI] 0.63 ~ 0.99, 비열등성 p<0.001) 주요출혈을 20%까지 유의하게 감소시켰다.(각각2.75% 대 3.43%/년) (HR, 0.80/ 95% CI, 0.71 ~ 0.91; 우월성 p<0.001). Edoxaban 30mg 치료군에 있어서 연간 뇌졸중 또는 전신색전증 사건은, 와파린 투약 시 1.50% 대비, 1.61%로 나타났고([HR], 1.07/ 97.5% 신뢰구간[CI] 0.87 ~ 1.31/ 비열등성 p<0.005) 주요출혈 발생을 53%까지 유의하게 감소 시켰다.(각각 1.61% vs. 3.43% /년) (HR, 0.47/ 95% CI, 0.41 ~ 0.55; 우월성 p<0.001).

ENGAGE AF-TIMI 48연구에서는 Protocol에 따라 각 환자에 맞는 용량 조절 요법이 적용되었다. 두 개의 Edoxaban 치료군에서는 출혈의 위험(신장애, 저체중 또는 P-glycopotein inhibitor 병용)을 증가시킬 수 있는 임상적 요인을 가진 환자에 대해서는 Edoxaban 복용량을 절반으로 감량 하였다.1,2 Edoxaban 60mg 치료군 중 복용량을 감량한 환자의 경우 연간 뇌졸중 또는 전신색전증 사건이 와파린군 2.68% 대비하여 2.32%로 나타났고, 주요출혈(major bleeding) 발생은 와파린 4.85% 대비하여 3.05%로 낮게 나타났다. 30mg 치료군 중에 Edoxaban 복용량을 감량한 환자의 경우 연간 뇌졸중 또는 전신색전증 사건은 와파린 2.68% 대비하여 3.14%로 나타났고, 주요출혈은 와파린 4.85% 대비하여 1.50%로 낮게 나타났다.

브리검 여성병원 심혈관 의학센터 의사, TIMI 연구 그룹 선임 연구자, 하버드대 의대 부교수이며, ENGAGE AF-TIMI 연구의 공동 글로벌 lead investigator인 Robert Giugliano, MD는 “ENGAGE AF-TIMI 48 임상시험 결과는 Edoxaban이 뇌졸중이나 전신색전증 사건 예방에 있어 주요출혈의 위험을 유의하게 감소시킴과 동시에 와파린에 비교할만한 효능이 입증된 새로운 치료 옵션을 제공할 것이라는 것을 보여주었습니다. 또한, 신장애 또는 저체중과 같은 임상적 요인을 가진 환자들 위한 Edoxaban의 적절한 용량 요법을 확인하였습니다."라고 언급하였다. 또한, “이 획기적인 연구를 진행하면서 우리는 연구규모적인 면과 추적조사, 와파린 치료군의 TTR수치의 높은 비율, 그리고 낮은 데이터 누락률을 통해서 입증된 견고한 데이터를 임상의들에게 제공하기 위해 노력을 다하였으며, 특별히, 우리는 연구 종료시점에 공개 항응고 요법으로 전환하는 경우, 환자들이 뇌졸중 및 출혈의 과도한 위험으로부터 보호될 수 있도록 종합적인 치료전환 계획을 사전에 디자인 했습니다”라고 덧붙였다.

다이이찌산쿄 글로벌 연구개발 책임자이며, senior Executive officer이자, 미국 다이이찌산쿄의 Executives Chairman을 맡고 있는 Glen Gomley, MD, PhD는 “다이이찌산쿄 역사상 가장 큰 규모로 진행된 이번 Edoxaban임상시험은 두가지 주요한 질환인, 심방세동에서의 뇌졸중 예방과 급성 정맥혈전색전증 치료에 대한 긍정적인 데이터를 얻었습니다.” 라고 언급하면서 “ENGAGE AF-TIMI 48 및 Hokusai-VTE 연구의 결과를 바탕으로 우리는 2014년 1분기 안에 미국과 일본, 유럽 국가를 대상으로 두 적응증에 있어 Edoxaban의 신약허가신청(NDA)을 제출할 계획입니다.”라고 밝혔다.

또한 한국다이이찌산쿄㈜의 김대중 사장은 ‘순환기 치료분야의 Innovator이자 Leader인 다이이찌산쿄는 지난 30년 전부터 항응고 치료에 대한 연구를 시작하였고 지속적인 노력으로 마침내 큰 성과를 얻었다’라면서 ‘Edoxaban은 항응고제 치료에 있어서 환자들에게 효과적이고 안전성을 갖춘 새로운 치료옵션을 제공할 것으로 기대한다’라며 강조했다.

연간 출혈성 뇌졸중 발생률은 와파린군이 0.47% 비해, Edoxaban 60mg군은 0.26%(HR, 0.54; 95% CI, 0.38 ~ 0.77; p<0.001) 그리고edoxaban 30mg군은 0.16%(HR, 0.33; 95% CI, 0.22 ~ 0.50; p<0.001)로 나타났다. 연간 허혈성 뇌졸중 발생률은 와파린 1.25%에 대하여, edoxaban 60mg 1.25% (HR, 1.00; 95% CI, 0.83 ~ 1.19; p=0.97)를 나타냈고, edoxaban 30mg은 1.77% (HR, 1.41; 95% CI, 1.19 to 1.67; p<0.001)의 발생률을 보였다.2

연간 두개내 출혈 발생률은 edoxaban 60mg 치료군은 0.39% (HR, 0.47; 95% CI, 0.34 ~ 0.63; p<0.001), 그리고 edoxaban 30mg 치료군은 0.26%(HR, 0.30 ; 95% CI, 0.21 ~ 0.43; p<0.001)으로 와파린군의 발생률은 0.85%이었다. 치명적 출혈의 경우는 edoxaban 60mg 치료군은 연간 0.21% (HR, 0.55; 95% CI, 0.36 ~ 0.84; p=0.006), Edoxaban 30mg치료군은 0.13% (HR, 0.35/ 95% CI, 0.21 ~ 0.57; p<0.001)로 나타났으며,  와파린군은 0.38%이었다.2

주요 이차평가변수인 뇌졸중, 전신색전증 사건, 그리고 심혈관 사망의 연간 발생률은 와파린군이 4.43%, Edoxaban 60mg 치료군이 3.85%(p=0.005), Edoxaban 30mg 치료군은 4.23%(p=0.32)로 나타났다. Edoxaban은 와파린과 비교해 연간 심혈관 사망률 감소에서도 역시 연관이 있었다: 해당 사망률은 와파린군이 3.17%, 60mg 치료군은 2.74% (p=0.013) 그리고 30mg치료군은 2.71% (p=0.008)이었다. 일차 최종적 임상 결과(protocol에 사망, 뇌졸중, 전신색전증 사건 및 주요출혈의 복합적 요소로 정의됨)의 경우, 와파린군이 연간 8.11%, Edoxaban 60mg 치료군이 7.26%(p=0.003) 그리고 Edoxaban 30mg치료군은 6.79% (p<0.001)로 나타났다.2