브리스톨-마이어스 스퀴브(BMS)는 지난 11일 AMPLE (Abatacept Versus Adalimumab Comparison in Biologic-Naïve rheumatoid arthritis (RA) Subjects With Background Methotrexate)연구의 치료 2년차 결과를 발표했다. 본 연구는 646명의 생물학적 제제 치료 경험이 없는 중등도-중증 류마티스 관절염 환자를 대상으로 MTX를 기본으로 한 오렌시아® (Orencia, 성분명: 아바타셉트) 피하주사와 휴미라® (Humira, 성분명: 아달리무맙) 피하주사를 비교한 최초의 임상연구이다. 이번 AMPLE 연구의 2년째 결과는 2013년 유럽 류마티스 관절염 학회 (EULAR)에서 중점적으로 소개 되었다.

AMPLE 연구는 치료 1년째에 1차 평가항목인 ACR20 (American College of Rheumatology 20 percent improvement, 미국 류마티스학회 평가기준 20% 개선) 기준 비열등성을 충족하였다. 오렌시아 치료법은 휴미라 치료법과 대등한 효과 (각각 64.8%와 63.4%)를 보였다. 반응 시작시점 역시 양 군간에 차이가 없었다. 치료 2년까지 연구자 맹검이 유지되었다.

2년차 ACR20을 비교하였을 때 오렌시아 치료법은 휴미라 치료법과 동일한 효과(60%)를 나타냈다. DAS-28-CRP와 더불어 ACR50, 70, 90이 보다 엄격한 유효성 지표로 간주되는데, 이 역시 24개월간 두 치료군이 유사하였다. 방사선학적 진행도 평가되었는데, 2년째에 오렌시아 치료군의 85%, 휴미라 치료군의 84%가 방사선학적 비진행에 도달하였다.

AMPLE 연구의 책임연구자인 콜로라도대 마이클 쉬프(Michael Schiff, M.D., M.A.C.R.) 박사는 “AMPLE 연구의 치료 2년째 결과는 1년째 결과를 다시 한 번 입증하였다”며, “즉, 다시 말해 두 약제간의 유효성은 동등하다”고 전했다.

24개월차에 전체적인 안전성 자료는 오렌시아 치료군과 휴미라 치료군에서 각각 자주 경험하는 이상반응 (92.8%과 91.5%), 중대한 이상반응 (13.8%과 16.5%), 암 발생 (2.2%과 2.1%)에 대하여 양 군간에 유사하였다.

이상반응으로 인한 치료 중단은 오렌시아 치료군이 3.8%, 휴미라 치료군이 9.5%, 중대한 이상반응으로 인한 치료 중단은 오렌시아 치료군 1.6%, 휴미라 치료군 4.9%였다. 또한 오렌시아 군 12명의 환자 중 단 한 명도 중대한 감염으로 인해 치료를 중단하지 않은 반면, 휴미라 군 19명 중 9명이 중대한 감염으로 인해 치료를 중단하였다.

경증 및 중등도의 자가면역 반응은 오렌시아 군에서 3.8%, 휴미라 군에서 1.8%가 보고되었다. 주사부위반응은 오렌시아 치료군 4.1%, 휴미라 치료군 10.4%에서 나타났다.

또한, 쉬프 박사는 “AMPLE 연구의 2년 추적조사 자료는 중증-중등도 류마티스 관절염의 1차 생물학적 제제로써 아바타셉트(오렌시아)+MTX의 중요한 임상적 특성에 대한 정보를 제공하였다는 측면에서 의의가 있다”고 밝혔다.

AMPLE 연구에 대하여

AMPLE 연구는 24개월 기한의 임상 3b상 무작위, 연구자 맹검(investigator-blinded), 다국가 연구(multinational study)로 12개월째를 1차 유효성 평가 변수(ACR20 기준 비열등성, non-inferiority for ACR20)로 설정했다. 피험자는 생물학적 제제 치료 경험이 없고 MTX에 적절한 반응을 보이지 않는 중등도 내지 중증의 류마티스 관절염 성인 환자 646명으로, 오렌시아 SC (아바타셉트) + MTX 치료군 318명, 휴미라 + MTX 치료군 328명으로 진행됐다. 환자들은 질환의 중증도를 구분해 무작위로 나눠진 뒤 오렌시아 125 mg SC 1주 1회 (시작시점에 오렌시아 정맥주사를 부하용량으로 투약하지 않은 점에서 국내허가사항과 다름) 또는 휴미라 40 mg 2주 1회를 MTX와 병용 투여 받았다. 1차 평가기준은 12개월째 ACR20 반응의 차이를 기준으로 휴미라 + MTX 대비 오렌시아 SC + MTX의 비열등성을 결정하는 것이다. 2차 평가기준에는 주사 부위 반응, mTSS 점수(modified total sharp score) 방법으로 측정한 방사선학적 비진행, 안전성, 유지(retention)이다. 완료된 1년차 연구결과는 2013년 1월 미국 류마티스학회의 공식 월간 학술지인 Arthritis & Rheumatism 지에 보고되었다.

연구 결과

무작위 배정된 646명의 환자들 가운데 오렌시아+MTX 군 79.2% (318명 중 252명), 휴미라+MTX 군 74.7% (328명 중 245명)가 24개월간의 치료를 완료하였다. 2년차 ACR20 반응률은 오렌시아+MTX 군 59.7%, 휴미라+MTX 군 60.1%로 유사하였다. ACR20, 50, 70 기준 반응 발현 역시 2년에 걸쳐 전반적으로 유사하게 나타났다. 또한 2년차에 양 군의 30.2%가 주요 임상 반응(ACR70 점수를 6개월 이상 유지)을 보였다. DAS28-CRP 점수 ≤3.2는 오렌시아+MTX 군 65.3%, 휴미라+MTX 군 68.0%가 도달하였으며, <2.6은 오렌시아+MTX 군 50.6%, 휴미라+MTX 군 53.3%에서 달성하였다.

오렌시아+MTX 군과 휴미라+MTX 군 중에 각각 80.8% (257/318명)와 79.3% (260/328명)의 기저 및 2년차 방사선 영상으로부터 기저부터 2년까지 총점 변화의 분포를 살펴보면 방사선학적 손상을 차단하는 효과가 양 군간에, 대부분의 피험자에게서 유사한 것으로 나타났다. 두 점수체계를 통하여 오렌시아+MTX 군과 휴미라+MTX 군 모두에서 각각 방사선학적 진행 억제효과를 보였다(미란 점수: 0.4 ± 2.6과 0.4 ± 5.0; 관절강 협착 점수: 0.5 ± 2.2와 0.7 ± 3.8). 2년차에 비진행률(기저로부터의 변화 ≤SDC =2.2)은 오렌시아+MTX 군과 휴미라+MTX 군에서 각각 84.8%와 83.8%였다.

2년째 누적 이상반응률은 오렌시아+MTX 군과 휴미라+MTX 군에서 92.8%와 91.5%, 중대한 이상반응 13.8%와 16.5%였다. 이상반응으로 인한 치료 중단은 오렌시아+MTX 군과 휴미라+MTX 군에서 각각 3.8%와 9.5%였다(추정 격차: -5.7 [95%CI: -9.5, -1.9]). 중대한 이상반응 발생으로 인한 치료 중단은 오렌시아+MTX 군과 휴미라+MTX 군에서 각각 1.6%와 4.9%였다(추정 격차: -3.3 [95%CI: -9.5, -1.9]). 각 치료군에서 사망이 한 건 보고되었으나 시험약과는 무관하였다. 전체적으로 2년간 오렌시아+MTX 군에서 76.1%, 휴미라+MTX 군에서 71.3% 감염이 나타났다. 연구기간 동안 중대한 감염은 오렌시아+MTX 군과 휴미라+MTX 군에서 각각 12명 (3.8%)과 19명 (5.8%)에게 발생하였으며 그 중 5명, 10명은 2년째에 발생하였다. 중대한 감염으로 인한 치료 중단은 오렌시아+MTX 군 12명 중에 단 한 명도 없었고, 휴미라+MTX 군 19명 중에 9명에게서 일어났다. 2년간 주사부위반응은 오렌시아+MTX 군 4.1%, 휴미라+MTX 군 10.4%에서 나타났다. 경증-중등도 자가면역 반응은 오렌시아+MTX 군에서 12명 (3.8%), 휴미라+MTX 군에서 6명 (1.8%) 보고되었다. 암은 오렌시아+MTX 군에서 7명 (2.2%), 휴미라+MTX 군에서 7명 (2.1%) 발생하였다.

주요 안전성 정보

TNF 길항제 병용: 오렌시아와 생물학적 DMARD와의 병용 요법은 권장되지 않는다. 통제된 임상시험에서 오렌시아 정맥투여제와 TNF 길항제 요법을 병용한 성인 환자는 TNF 길항제 (각각 43%, 0.8%) 단독요법 환자에 비해 효능의 중요한 개선 없이 감염(63%)과 심각한 감염(4.4%) 발생이 더 많았다.

과민증: 오렌시아 치료를 받은 성인 환자 중 1% 미만이 아나필락시스 또는 유사아나필락시스 반응 등 과민증 반응을 경험했다. 기타 증상은 저혈압, 두드러기, 호흡곤란과 같은 약물 과민증과 관련이 있었다. 각 증상의 발생은 오렌시아(아바타셉트)로 치료 받은 환자 중 0.9% 미만이었으며, 일반적으로 약물 투입 후 24시간내에 일어났다. JIA 임상연구에서는 오렌시아 관련 1건의 과민증 사례가 있었다(0.5%; n=190). 과민증 반응 치료를 위한 적절한 의료적 대응책은 과민증 반응 발생시에 즉시 사용할 수 있도록 해야 한다.

감염증: 폐혈증과 폐렴 등 심각한 감염증이 오렌시아 투여 환자군에서 보고됐다. 이들 감염증의 일부는 치명적이었다. 심각한 감염증 중 많은 경우가 병용한 면역억제요법 환자에게서 발생했으며, 환자들은 감염에 더 취약할 수 있는 기저 질환이 있었다. 감염 병력이 있거나 감염에 취약할 수 있는 기저질환 환자는 주의해야 한다. 환자가 심각한 감염으로 발전하면 오렌시아 치료를 중단해야 한다. 환자는 공개 지침에 따라 결핵과 바이러스성 간염 검사를 받아야 하며, 검사 결과 양성인 경우 오렌시아 요법을 사용하기 전에 표준 지침에 따라 치료받아야 한다.

예방접종: 면역화 효과가 약화될 수 있으므로, 생백신은 오렌시아와 병용하거나 오렌시아 중단 후 3개월 이내에 사용해서는 안 된다. JIA 환자는 오렌시아 요법을 개시하기 전에 현행 면역화 지침에 따라 모든 면역화 내용을 알고 있어야 한다.

만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 환자에 대한 약물투여: 오렌시아 치료를 받은 성인 COPD 환자는 위약군 대비 이상반응이 더욱 빈번하게 나타났다 (각각 97%, 88%). COPD 악화, 기침, 통음(rhonchi), 호흡곤란 등 호흡기 질환은 오렌시아 치료군이 위약군보다 더 빈번하게 발생했다 (각각 43%, 24%). COPD 악화 [37명 환자 중 3명 (8%)], 폐렴[37명 환자 중 1명 (3%)] 등 심각한 이상반응을 보인 환자 비중은 오렌시아 치료군 환자가 위약군에 비해 더 많았다 (27% 대 6%). RA나 COPD가 있는 환자의 오렌시아 사용은 주의가 필요하며, 해당 환자에 대해서는 호흡기 상태 악화 여부가 모니터링되어야 한다.

혈당 검사: 오렌시아 정맥투여제에는 말토스가 들어있어 투여 당일 glucose dehydrogenase pyrroloquinolinequinone (GDH-PQQ)가 있는 검사 스트립을 사용해 혈당을 검사하는 경우 혈당 상승으로 오인될 수 있다. 따라서 다른 모니터링을 사용하거나 다른 혈당 측정법을 권장하는 것을 고려한다. 다른 측정법으로는 글루코스 탈수소효소 니코틴 아데닌(GDH-NAD), 글루코스 산화효소, 글루코스 헥소키나아제 등에 기반한 방법이 있다.
오렌시아 피하투여제에는 말토즈가 들어 있지 않다. 따라서 이를 투여 받는 환자들은 혈당 모니터링을 변경할 필요가 없다.

임산부, 수유부: 임신 중 오렌시아(아바타셉트)를 사용할 때는 반드시 필요할 때만 사용한다. 임신 중 아바타셉트에 노출된 태아의 자가면역질환 발병 위험은 현재 확인된바 없다. 수유부는 모유 수유 지속과 약물투여 중단에 따른 위험성/유익성에 대해 설명을 들어야 한다.

가장 심각한 이상반응: 심각한 감염증(오렌시아 투여군 3%, 위약군 1.9%)과 악성종양(오렌시아 투여군 1.3%, 위약군 1.1%). 일반적으로 소아청소년 환자의 이상반응은 빈도와 유형에서 성인 환자의 이상반응과 유사했다.

악성종양: 성인 환자의 전반적인 악성종양의 발생 빈도는 오렌시아 치료군과 위약군이 유사했다. 그러나 폐암은 오렌시아 치료군(0.2%)이 위약군에 비해 더 높은 것으로 관찰됐다. 림프종은 발생빈도가 높았지만 전체 인구의 발생빈도와 유사했다. 그러나 RA 환자, 특히 활성도가 높은 질환인 경우 림프종 발병 위험은 더 높다. 인간의 악성종양 발병에 대해 오렌시아가 어떤 역할을 하는지는 알려져 있지 않다.

가장 빈번한 이상반응(≥10%): 성인 RA 임상시험에서 가장 흔한 이상반응은 두통, 상기도 감염, 비인두염, 메스꺼움이었다.