머크의 전문의약사업부인 머크 세로노 사업부는 네덜란드 암스테르담에서 열린 2013 유럽암회의(ECCO-ESMO-ESTRO)에서 독일 협동연구자그룹 AIO (Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie)가 RAS 정상형 전이성대장암 환자의 1차 치료로서 얼비툭스®(세툭시맙)과 FOLFIRI 병용요법과 베바시주맙과 FOLFIRI 병용요법을 일대일로 비교한 제3상 임상시험인 FIRE-3연구를 통해 얼비툭스® (세툭시맙)군에서 임상적으로 의미 있는 개선을 보고했다고 발표했다.

2013 유럽암회의 에서 발표된 새로운 결과는 사전 계획된 탐구적 분석에서 나온 것으로 KRAS 와 NRAS 엑손(exon) 2,3 and 4 에서 돌연변이(mutation)을 보이지 않는 RAS 정상형(wild-type) 전이성 대장암 환자군(342명)에서 얼비툭스®(세툭시맙)에 FOLFIRI를 1st line 에서 병용투여 받은 환자군이 베바시주맙에 FOLFORI를 병용투여 받은 환자군 보다 중앙생존율(median overall survival) 이 7.5개월 늘어난 것으로 나타났다. (전체생존율33.1 개월 vs. 25.6 개월, 위험비: 0.70; p=0.011).  RAS mutation 을 보인 환자 군의 사후비교분석에서는 얼비툭스®(세툭시맙)에FOLIRI 병용투여 군의 전체생존율(overall survival) 가 20.3개월, 베바시주맙에 FOLFIRI를 병용 투여한 군은 20.6 개월로 나타났으나 통계적으로 유의하지 않았다. (위험비: 1.09; p=0.60)

올해 2013년 미국임상종양학회(ASCO)와 세계위장관암학회(WCGIC)에서 앞서 보고된 바와 같이, 이 임상연구의 1차 평가변수인 객관적 반응률(ORR, investigators’ read)은 KRAS  엑손(exon) 2 정상형 종양환자에게 있어서 충족되지 못했다.2,3 그러나 KRAS 엑손(exon) 2 정상형 종양환자 그룹에서 2차 치료(항-EGFR 항제 또는 베바시주맙) 중 생물학적 제제 치료와 관련하여 질병이 진행된 후에도 이전과 동일한 약물이 계속되거나 교차 투여가 이루어진 비율이 예상대로 균형을 이루고 있으며 2차 치료에 사용된 항암화학요법과 관련하여 불균형은 관찰되지 않았다. 이 결과는 완전히 분석이 끝난 것이 아니며(치료가 의도된 KRAS 엑손(exon) 2 정상형 환자군의 57% 분석) 추후 업데이트 될 예정이다.

독일 뮌헨에 소재한 루드비히-막시밀리안대학의 교수이자 FIRE-3의 책임연구자인 보커 하이네만은  “FIRE-3에서 나온 새로운 결과는 전이성대장암 환자에게 1차 치료로 얼비툭스®(세툭시맙)에 FOLFIRI를 병용투여 했을 때 베바시주맙에 FOLFIRI를 투여한 군과 비교하여 33.1개월의 중앙생존율로 7.5개월의 증가를 나타냈다. 이러한 생존율 연장은 단일클론 항체가 소개된 이후 전이성대장암 치료 인식의 전환점이 될 것이다” 면서, “최근 다른 관련 있는 연구로부터의 견해를 종합해볼 때 이러한 결과는 RAS 정상형 환자의 1차 치료에 항-EGFR 치료제가 포함되어야만 한다.”고 덧붙였다. 

머크 세로노 사업부 글로벌 신약개발 및 의학부서장인 아넬리사 젠킨스 박사는 “이 결과가 전이성 대장암환자의 1차 치료로서 얼비툭스의 가치를 계속 높여줄 것이며 RAS 종양상태가 얼비툭스® 로부터 혜택을 받을 것으로 보이는 환자들을 식별하는 데 도움을 줄 것으로 보인다” 면서,  “기존 얼비툭스® 연구인 크리스탈 과 오퍼스(CRYSTAL and OPUS) 의 교차적 연구를 통해 추가로 바이오마커 분석이 이루어지고 있다. 이는 전이성 대장암환자들에게 있어 RAS 돌연변이의 역할 규명에 추가적인 실마리를 제공하는데 도움이 될 것이다” 라고 덧붙였다.

FIRE-3 연구
FIRE-3연구는 독일 뮌헨에 소재한 루드비히-막시밀리안대학에서 주도하여 수행된 독립적인, 무작위배정, 대조, 일대일 비교 제3상 시험이다. 머크 세로노GmbH가 이 임상시험의 연구비를 지원하였다. FIRE-3 연구는 유럽에서 총752 명의 mCRC환자를 대상으로 실시되었으며, 이 중 592명은 KRAS exon 2정상형 mCRC였다. 이들 중 297명은 얼비툭스 + FOLFIRI 치료군에, 295명은 베바시주맙 + FOLFIRI 치료군에 무작위 배정되었다.2  113명은 KRAS exon 2 돌연변이였다. 

2013미국임상종양학회에서(ASCO) 에서 발표된 FIRE-3는 치료목적 환자군(intention-to-treat)에서 나온 초기 결과로 1차 평가변수인 객관적 반응률에 있어서는 충족시키지 못했다.2 (얼비툭스 반응률 62%,  베바시주맙 반응률 58%, 오즈비 1.18)

RAS 종양상태 분석1
RAS 변이분석을 추가로 시행한 환자 군(407명, KRAS exon 3 or 4, NRAS exons 2, 3, or 4)에서 84%의 환자들이  RAS 정상형이며 16%가 돌연변이 이다.(KRAS exon 2 이외의 나머지)

342명의 RAS 정상형 전이성대장암 환자에게 1차 치료로서 얼비툭스®(세툭시맙)에 FOLFIRI를 병용 투여 시 전체생존기간은 33.1개월, 베바시주맙에 FOLFIRI를 투여한 환자군에서는  25.6개월로 나타났다.(위험비:0.70; 95% 신뢰구간:0.53-0.92; p=0.011). 전체반응률은 대체로 증가하였다.(얼비툭스 병용투여군 65.5 vs. 베바시주맙 병용투여군 59.6%, p=0.157). 무병진행기간(Progression-free survival,PFS)는 두군간에 비슷하였다.(중앙 무병진행기간, 얼비툭스 병용투여군 10.4개월 vs. 베바시주맙 병용투여군 10.2개월; 위험비:0.93; 95% 신뢰구간: 0.74-1.17; p=0.54)

178명의 RAS 돌연변이 환자군에서는 얼비툭스®에 FOLFIRI를 1차 치료로 투여했을 때 전체생존기간은 20.3개월, 베바시주맙에 FOLFIRI를 병용 투여했을 때 전체생존기간은 20.6개월로 나타났다.(위험비 1.09; 95%신뢰구간: 0.78-1.52; p=0.60). 또한 얼비툭스에 FOLFIRI 병용 투여 환자군에서 7.5개월, 베바시주맙에 FOLFIRI 병용 투여 환자군에는 10.1개월의 무병생존기간을 각각 보였다.

직결장암 (CRC)은 전세계적으로 4번째로 발생빈도가 높은 암으로, 해마다 120만명 이상이 대장암으로 판정되는 것으로 추정되고 있다.4 CRC로 인한 사망은 세계적으로 해마다 608,000건이 발생되는 것으로 추정되며, 이는 모든 암으로 인한 사망의 8%에 해당되어, 암에 기인한 사망의 네번째 주요 원인이 되고 있다.4 CRC 환자의 약 60%는 선진국에서 발생되며 발생률과 사망률은 여성보다 남성에서 상당히 높다.5 유럽만을 놓고 볼 때 해마다 450,000명에서 CRC가 발생되는 것으로 추정되며, 이로 인한 연간 사망자 수는 약 222,000명으로 추정된다.5