Menarini Group("Menarini")과 Menarini Group의 완전 소유 자회사인 Stemline Therapeutics Inc.("Stemline")는 유럽 의약품청(European Medicines Agency, EMA) 산하의 약물사용 자문위원회(Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP)가 CDK 4/6 억제제를 포함한 최소 1차 이상의 내분비 요법 후 질병이 진행된 ESR1 돌연변이성 에스트로겐 수용체 양성(ER+), HER2 음성인 국소 진행성 또는 전이성 유방암을 가진 폐경 후 여성 및 남성 환자의 치료제로서 ORSERDU(R)(Elacestrant) 단독 요법의 승인에 대해 긍정적 소견을 채택했다고 발표했다. 

CHMP의 소견은 이제 유럽연합(EU) 전체에서 인간 의약품에 대한 시판 허가를 부여할 권한을 가진 유럽연합 집행위원회의 검토를 거치게 된다. 유럽연합 집행위원회로부터 승인받으면, Stemline과 그 계열사는 유럽 지역에서 이 제품을 상용화할 계획이다. ORSERDU는 ESR1 돌연변이를 가진 ER+, HER2- 종양의 치료를 위해 특별 지정된 최초이자 유일한 치료법이 될 것으로 기대된다. ESR1 돌연변이는 내분비 요법에 노출된 결과로 인해 발생하는 후천적 돌연변이로, ER+, HER2- mBC(전이성 유방암) 환자의 최대 40%에서 발견된다. ESR1 돌연변이는 표준 내분비 요법에 대한 내성을 유발하는 것으로 알려졌으며, 지금까지 이러한 돌연변이를 가진 종양은 치료하기가 더 어려웠다. 

Menarini Group의 CEO인 Elcin Barker Ergun은 "전이성 유방암 환자를 위해서는 효과적이고 내약성이 우수한 치료 옵션이 필요하다"며 "유럽연합 집행위원회의 승인을 받게 되면, ORSERDU는 mBC 2차 치료 환자의 최대 40%에서 치료에 대한 내성을 유발하는 강력한 원인인 ESR1 돌연변이성 ER+, HER2- 진행성 유방암 치료를 위한 첫 번째 제품이 될 수 있다"고 말했다. 이어 "승인이 이뤄지면, ORSERDU는 편리한 일일 경구 투여 치료를 제공할 것"이라면서 "긍정적인 CHMP 소견은 암 치료에서의 미충족 수요를 해결하는 혁신적인 솔루션을 개발하고자 하는 우리의 약속을 반영한 것"이라고 설명했다. 그러면서 "덕분에 우리는 ESR1 돌연변이성 ER+, HER2- 전이성 유방암으로 인해 고통받는 환자와 가족에게 새롭고 중요한 옵션을 제공하는 데 한 걸음 더 다가서게 됐다는 점에서 이를 매우 자랑스럽게 생각한다"고 부연했다. 

ORSERDU에 대한 CHMP의 긍정적인 소견은 EMERALD 3상 임상시험의 데이터에 의해 뒷받침된다. 이 임상시험에서는 연구자가 선택한 승인된 내분비 단일 요법과 Elacestrant를 비교하는 Elacestrant 대 SOC(표준 치료)에서 Elacestrant가 통계적으로 유의미한 무진행 생존기간(PFS)을 나타낸다는 것이 입증됐다. 연구의 1차 평가변수는 전체 환자 집단과 ESR1 돌연변이 환자의 PFS였다. 종양에 ESR1 돌연변이가 있는 환자군에서, Elacestrant는 SOC와 비교해 PFS 중앙값 측면에서 3.8개월 대 1.9개월을 달성했으며, 진행 또는 사망 위험은 SOC 대비 45% 감소를 나타냈다(PFS HR=0.55, 95% CI: 0.39, 0.77).

샌안토니오 유방암 심포지엄(San Antonio Breast Cancer Symposium, SABCS) 2022에서 발표된 EMERALD PFS 결과의 사후 하위 그룹 분석에서는 이전에 CDK4/6i로 치료받은 기간이 길수록 Elacestrant로 치료할 경우 더 긴 PFS와 긍정적인 관련성을 나타낸 반면, SOC와는 관련이 없는 것으로 나타났다. EMERALD 무작위 배정 전 12개월 이상 CDK4/6i로 치료받은 ESR1 돌연변이 환자의 경우 Elacestrant는 진행 또는 사망 위험을 59% 감소시켰으며, SOC에서의 1.9개월에 비해 8.6개월의 PFS 중앙값을 달성했다(HR=0.41 95% CI: 0.26-0.63)[3].

이탈리아 IRCCS 유럽 종양학 연구소(European Institute of Oncology)의 초기 약물 개발 부문(Division of Early Drug Development) 책임자인 밀라노 대학교 Giuseppe Curigliano 의학박사는 "전이성 유방암 환자의 최대 40%에서 발생하는 ESR1 돌연변이성 ER+, HER2- 진행성 또는 전이성 유방암 환자를 위한 첫 번째 치료 옵션을 눈앞에 두고 있다는 것은 종양학자로서 매우 놀라운 일"이라며 "Elacestrant는 효능과 관리 가능한 안전성 프로필을 입증했으며, 이 치료법이 조만간 우리가 치료하는 환자와 광범위한 종양학계에 잠재적인 이점을 가져다줄 것으로 기대한다"고 말했다. 

안전성 데이터는 이전에 보고된 결과와 일치했다. 환자의 1% 이상에서 보고된 중대한 이상 반응에는 메스꺼움, 호흡곤란, 혈전색전증(정맥)이 포함됐다. ORSERDU의 가장 흔한(≥ 10%) 이상 반응은 메스꺼움, 트라이글리세라이드 증가, 콜레스테롤 증가, 구토, 피로, 소화불량, 설사, 칼슘 감소, 요통, 크레아티닌 증가, 관절통, 나트륨 감소, 변비, 두통, 안면 홍조, 복통, 빈혈, 칼륨 감소, 알라닌 아미노 전이효소 증가 등이 있다. Elacestrant의 가장 흔한 3등급 이상(≥2%)의 이상 반응은 메스꺼움(2.7%), AST 증가(2.7%), ALT 증가(2.3%), 빈혈(2%), 요통(2%) 및 뼈 통증(2%)이었다.

EMERALD 3상 연구 (NCT03778931)

EMERALD 3상 연구는 ER+, /HER2- 진행성/변이성 유방암 환자를 대상으로 Elacestrant를 2선 또는 3선 단일 요법으로 평가하는 무작위 개방 레이블 활성 대조 연구다. 이 연구는 CDK 4/6 억제제를 포함해 하나 또는 두 개의 내분비 치료를 사전에 받은 478명의 환자를 등록했다. 이 연구에 참여하는 환자는 Elacestrant나 연구원이 선택한 승인 호르몬제 중 하나를 무작위로 받았다. 이 연구의 1차 종점은 전체 환자군과 에스트로젠 수용체 1 유전자(ERS1) 변이 환자군의 무진행 생존율(PFS)이다. 종양에 ESR1 돌연변이가 있는 환자 그룹에서, Elacestrant는 PFS 중간값 3.8개월로 SOC에의 1.9개월에 비해 긍정적인 결과를 달성했으며, 진행 또는 사망 위험을 SOC 대비 45%까지 감소시켰다(PFS HR=0.55, 95% CI: 0.39, 0.77).