EGFR 돌연변이 비소세포폐암 차세대 티로신 키나제 억제제의 전임상 연구 결과가 나왔다.
연세암병원 폐암센터 조병철, 연세대 의과대학 의생명과학부 윤미란 교수 연구팀은 EGFR 돌연변이 비소세포폐암 4세대 표적치료제가 1~3세대 치료제 내성 환자 유래 전임상 모델에서 최대 183%의 암세포성장억제율(Tumor growth inhibition, TGI)을 나타냈다고 30일에 밝혔다.
이번 연구 결과는 국제학술지 ‘임상암연구지’(Clinical Cancer Research, IF 11.5)에 게재됐다.
비소세포폐암은 전체 폐암의 80~90%를 차지한다. 이 가운데 40% 정도가 EGFR 돌연변이를 갖고 있다. 가장 흔한 EGFR 활성화 돌연변이 종류는 엑손 19 결손과 엑손 21 변이(L858R)다.
보통 EGFR 돌연변이를 표적하는 티로신 키나제 억제제를 사용한다. 문제는 내성 발생이다. 12세대 치료제 환자 상당수가 T790M 돌연변이 내성을 보인다. T790M을 극복하기 위해 나온 3세대 오시머티닙도 C797S 돌연변이가 발생하면 효과가 감소한다. 아직까지 식약처가 승인한 4세대 표적치료제는 없다.
연구팀은 4세대 표적치료제 ‘BI-4732’ 효과를 전임상 단계에서 확인했다.
엑손 19 결손, T790M, C797S 삼중 돌연변이가 발생한 환자 유래 세포주를 동물에 이식한 후 BI-4732를 투여했다. 암세포성장억제율은 143~183%에 달해 오시머티닙 대비 최대 2.6배의 효과를 자랑했다. 삼중 외에 돌연변이 중 두가지를 가지고 있고 이중 돌연변이 세포주 실험에서도 오시머티닙과 비슷한 수준의 항종양 효과를 입증했다.
특히, 중추신경계 전이 암세포에 효과가 우수했다. 많은 EGFR 돌연변이 비소세포폐암 환자가 중추신경계 전이를 보인다. 초기 세대 표적치료제는 혈액뇌장벽을 통과하는 능력이 떨어져 전이 종양에 효과가 좋지 않았다. 오시머티닙은 탁월한 중추신경계 침투 효과로 1차 치료제 승인을 받았다.
연구팀은 EGFR 돌연변이를 마우스에 이식해 BI-4732의 우수한 두개 내 항종양 효과를 입증했다. 또 삼중 돌연변이 세포를 마우스 두개에 이식한 모델에서는 62%에 달하는 종양 크기 감소를 확인했다. 아무것도 투여하지 않은 대조군과 오시머티닙 투여군의 종양 크기는 각각 195%, 100% 증가했다.
조병철 교수는 “이번 실험에서는 실제 환자 종양으로 만든 전임상 모델을 활용했다”며 “1~3차 모든 치료 단계에서 효과를 확인해 4세대 치료제의 가능성을 제시했다”고 말했다.
