고대의대 연구진이 육종암의 중증, 전이 정도를 판별할 새로운 후보 마커의 발굴과 이를 표적해 형광 영상화가 가능한 분자 센서를 개발해 세계적 국제학술지 표지 논문으로 게재됐다.
육종암은 결합 조직에서 발생하는 다양한 유형의 암으로, 여러 종류의 혼성으로 이루어진 특성 때문에 임상 병리학에서 중증도 및 전이 정도를 정량적으로 측정하기 어려워 현재까지 진단 및 예후 모니터링이 쉽지 않았다. 또한 기존 암 줄기세포 마커(ALDH1, CD44, CD133)는 육종암의 악성 종양에서 과도하게 발현되는 경우가 많아 종양세포 중 암 줄기세포의 식별과 분리 또한 매우 까다로웠다.
고대의대 이준석(약리학교실), 장우영(정형외과학교실) 교수 연구팀은 암 줄기세포 마커(CD44) 발현과 프로스타글란딘(Prostaglandin) 합성 네트워크가 상관관계가 있으며, 클로옥시제네이스(Cyclooxygenase, 이하 COX) 발현이 서로 다른 육종암에서 통계적 특이성을 보인다는 점을 발견했다.
이를 착안해 COX 효소를 표적화해 응집 해제 시 형광이 활성화되는 두 가지 형광 프로브(BD-IMC-1, BD-IMC-2)를 설계했으며, 이는 육종 조직 내 암 줄기세포를 시각화할 수 있는 새로운 접근 방식을 제공했다.
구체적으로 보디피(BODIPY) 형광 분자와 COX 저해 약물인 인도메타신(Indomethacin)을 연결해 수용액 상에서 나노구조의 자기응집을 일으키며 형광이 소강상태가 되는 특성을 갖는 분자를 설계했는데, 이들 분자는 COX 효소와 결합 시에만 자기응집 구조가 붕괴하며 민감하게 형광 감응하는 화학 센서로의 특성을 보였다. 이를 발전시켜 COX 저해제와 형광 구조체를 이용해 형광 분자의 자기응집을 해제하는 방식으로 형광이 활성화되는 이미징 센서를 개발했다.
또한 이 과정에서 새로운 후보 마커를 발굴했으며, 이는 향후 추가적인 COX 발현과 육종 조직 내 암 줄기세포 발현의 상관관계를 체계적으로 연구할 필요성을 제시했다.
기존에는 COX 효소를 표적 하는 이미징 분자를 단분자 수준에서 형광 특성의 변화를 유도해 COX 효소를 영상화했지만, 형광체 다중복합체의 나노구조 변화에 따른 형광 특성으로 고정화된 임상 시료에서 표적 단백질을 이미징하는 예가 보고된 것은 학계 처음이다.
고대의대 약리학교실 이준석 교수는 “이번에 개발한 형광 분자 센서는 단일 분자의 형광 특성 변화에 의존하지 않고, 여러 분자의 자기응집 상태와 특성을 이용한 것이라 생체시료처럼 복잡한 시료 상에서 효과적으로 작동할 수 있다”며, “본 연구는 향후 다양한 생체 대상에 대한 이미지 처리 센서를 개발하는 새로운 전략으로, 육종암 영상기반 진단 및 예후 모니터링 기법 개발에 기여할 수 있을 것”이라고 소감을 밝혔다.
이번 연구는 공동 제1 저자인 과학기술연합대학원대학교 박사과정 홍경태, 고려대 박사과정 박승빈 학생과 교신 저자 고려대 이준석 교수, 장우영 교수가 주도했으며, 과학기술정보통신부·한국연구재단 중견 연구 지원사업, 혁신신약 기초 기반 기술개발, 국가과학기술연구회의 융합연구 사업의 지원으로 수행됐다. 연구 성과는 세계적 국제학술지인 <Angewandte Chemie International Edition (IF=16.6)>에 ‘Disaggregation-Activated pan-COX Imaging Agents for Human Soft tissue Sarcoma’라는 제목으로 저널 표지 논문으로 실렸다.
