신장 기능이 저하된 환자뿐 아니라 건강한 사람이라도 신장 기능을 떨어뜨릴 수 있는 약물이나 신독성 물질의 노출에 주의해야 한다. 다만 같은 약물이나 물질에 노출되더라도 사람마다 신장 손상 반응과 정도가 다르며, 그 원인은 명확하지 않다. 최근 ‘신장 거주 대식세포*’가 면역 항상성을 조절하는 특이적인 기능을 수행하여 약물 및 신독성 물질에 대한 반응을 결정한다는 사실을 국내 연구팀이 규명했다. 이 결과는 약물 반응 예측 및 치료제 개발의 실마리를 제시해 국제신장학회 공식 학술지(Kidney International)에 게재됐다.
*신장 거주 대식세포: 신장에 오래 거주하며 병원균을 제거하고 염증을 조절하는 면역세포
서울대병원 신장내과 한승석 교수팀(홍민기 서울의대 학생, 윤동환 교수)이 동물 모델 및 환자 신장 조직을 분석해 이 같은 결과를 확인했다고 17일 발표했다.
항생제, 항암제, 진통제 등 일부 약물이나 신독성 물질은 신장의 염증반응을 유발해 심각한 손상으로 이어질 수 있다. 그러나 동일한 용량의 약물이나 물질에 노출되거나, 신장 기능의 큰 차이가 없더라도 염증반응의 강도는 사람마다 다르다. 이런 차이를 예측하는 도구는 부재하며, 이로 인해 신장 손상을 예측·예방하거나 관련 치료제를 개발하는데 한계가 있다.
신장 내 다양한 면역세포를 분석해 왔던 연구팀은 여러 모델에서 신장 면역 항상성을 조절한다고 밝혀진 ‘신장 거주 대식세포’에 주목했다. 이 대식세포의 분포 차이가 사람마다 서로 다른 신장 염증반응을 결정할 수 있다는 가설을 세웠다.
정확한 기전을 규명하기 위해 신장에서 거주 대식세포를 선택적으로 장기간 제거하고, 다른 대식세포(침투 대식세포)와 면역세포는 그대로 남아있는 마우스 모델을 구축했다. 이후 거주 대식세포 결핍군 및 정상 대조군의 신장을 6주 이상 관찰하고, 오믹스 기법으로 신장 조직 변화와 염증반응을 확인했다.
그 결과, 거주 대식세포 결핍군의 신장에는 시간이 지나며 사멸세포 잔해물이 축적됐다. 이 현상은 주변 세포의 스트레스 반응을 유발하여 p53 물질 발현과 신장 손상 지표(KIM-1, NGAL)의 증가로 이어졌다. p53은 신장 세포 사멸이나 노화를 촉진해 장기적으로 신장 건강에 악영향을 미친다.
반면, 정상 대조군의 신장 거주 대식세포는 사멸세포를 인식하고 제거하도록 유도하는 ‘AXL 단백질’을 발현했다. 이를 통해 효과적으로 사멸세포 포식 기능을 수행하고, 주변 신장 세포의 안정 상태를 유지할 수 있었다.
또한 면역반응 분석에 따르면, 거주 대식세포 결핍군의 신장에서는 CD8+ T세포가 과도하게 활성화되어 CCL5 단백질 발현이 증가하고, 이 단백질과 결합하는 NK 세포가 신장으로 대량 침투해 염증과 손상에 취약한 환경을 조성했다. 그러나 대조군의 경우 신장 거주 대식세포에서 높게 발현하는 ‘VISTA 단백질’이 CD8+ T세포의 활성과 CCL5 단백질 발현을 조절하여 과도한 염증반응을 억제했다.
추가로 신독성 물질에 의한 염증 반응으로 신장이 손상된 환자 27명의 신장 조직을 분석한 결과, 신장 거주 대식세포의 분포가 많을수록 면역 항상성 유지 기능에 의하여 염증 반응이 낮아지는 것으로 검증됐다.
즉, 신장 거주 대식세포는 신장의 다른 대식세포와 달리 AXL 및 VISTA 단백질을 특이적으로 발현하며, 이를 통해 사멸세포를 효과적으로 제거하고 염증반응을 조절함으로써 신장의 면역 항상성을 유지하는 중요한 역할을 담당했다. 이 결과는 항생제, 항암제, 진통제 등 약물 혹은 신독성 물질에 대한 신장 염증 예측 모델 구축과 관련 면역 손상 치료제 개발에 대한 실마리를 제시할 것으로 평가된다.
한승석 교수(신장내과)는 “항생제나 항암제가 모든 환자에서 동일하게 신장 기능을 저하시키는 것은 아니며, 신장 내 거주 대식세포의 분포가 감소한 일부 환자에서 염증반응이 과도하게 나타날 수 있다”며 “이번 연구 결과를 신장 염증 질환뿐만 아니라 만성콩팥병, 당뇨병콩팥병, 신장 노화 연구 분야로 확장해 글로벌 수준의 신장 면역 연구를 선도할 것”이라고 말했다.
