고려대학교 안암병원 내분비내과 김남훈 교수 연구팀이 티아졸리딘디온(TZD) 계열 당뇨병 치료제의 대표적 부작용인 부종과 체액 저류의 새로운 발생 기전을 규명하고, 나트륨-포도당 공동수송체2(SGLT2) 억제제가 이를 효과적으로 완화할 수 있음을 입증했다.
이번 연구는 TZD로 인한 부종의 핵심 원인이 지방조직 내 ‘혈관 누수(vascular leakage)’ 증가에 있음을 밝혀내고, SGLT2 억제제가 혈관 장벽 기능을 회복시켜 이를 개선할 수 있다는 기전적 근거를 제시한 성과다. 연구 결과는 국제학술지 Diabetes, Obesity and Metabolism 2026년 2월호에 게재됐으며, 학술적 우수성을 인정받아 커버 이미지로도 선정됐다.
이번 연구에는 삼성서울병원 내분비대사내과 김지윤 교수와 고려대학교 의과학과 장혜민 박사과정생이 공동 참여했다.
TZD 부종 원인, ‘지방조직 혈관 투과성 증가’로 규명
TZD는 인슐린 저항성을 개선하는 효과가 뛰어난 2형 당뇨병 치료제이지만, 체중 증가와 말초 부종, 심부전 위험 증가 등의 부작용이 임상적 한계로 지적돼 왔다. 특히 부종 발생의 정확한 기전이 명확히 규명되지 않아 약제 선택과 병용 전략에 제약이 있었다.
연구팀은 고지방 식이로 비만을 유도한 동물모델을 ▲TZD 단독 투여군 ▲TZD와 SGLT2 억제제 병용 투여군 ▲대조군으로 나눠 6주간 약물을 투여했다. 이후 체중, 체지방량, 백색지방조직의 수분 함량, 혈관 투과성 등을 비교 분석했다.
그 결과 TZD 단독 투여군에서는 백색지방조직 내 혈관 누수가 유의하게 증가하고 조직 수분 함량이 상승하면서 체중과 지방량이 뚜렷하게 증가했다. 분자 수준 분석에서 TZD는 지방조직 내 VEGF-A 및 VEGFR2 단백질을 활성화시켰고, 혈관 내피세포 간 결합을 유지하는 VE-cadherin 발현을 감소시켰다. 이로 인해 혈관 장벽이 약화되고, 체액이 조직 내로 쉽게 유출되는 기전이 확인됐다.
SGLT2 억제제 병용 시 혈관 장벽 회복
반면 TZD와 SGLT2 억제제를 병용 투여한 군에서는 VEGF 신호전달이 억제되고 VE-cadherin 발현이 보존됐다. 이에 따라 혈관 장벽 기능이 회복되면서 혈관 누수와 조직 수분 증가가 유의하게 감소했고, TZD로 인한 체액 저류 현상도 완화됐다.
이는 SGLT2 억제제가 단순한 이뇨 효과를 넘어 지방조직 혈관 내피세포의 안정성을 유지함으로써 TZD의 부작용을 기전적으로 보완할 수 있음을 보여주는 결과다. 연구팀은 이번 성과가 2형 당뇨병 치료에서 TZD와 SGLT2 억제제 병용요법의 과학적 근거를 강화하는 중요한 전환점이 될 것으로 평가했다.
김남훈 교수는 “이번 연구는 TZD로 인한 부종이 지방조직의 혈관 투과성 증가와 밀접하게 관련돼 있음을 규명했다는 점에서 의미가 크다”며 “SGLT2 억제제와의 병합치료가 TZD 치료의 한계를 보완할 수 있는 전략이 될 수 있음을 제시했다”고 밝혔다.
한편, 이번 연구 ‘Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor ameliorates thiazolidinedione-induced fluid retention through vascular leakage reduction in white adipose tissue’는 한국연구재단 우수신진연구사업의 지원을 받아 수행됐다.
