최근 콩팥 거주 대식세포에서 발현하는 ‘VISTA’가 상대 T세포의 과반응을 억제해 급성 사구체신염의 악화를 막는다는 연구 결과가 발표됐다. 급성 사구체 손상 시 대식세포에서 과발현되어 있는 VISTA가 신세뇨관 염증을 줄이고 섬유화를 예방하는 것이다. 이러한 연구 결과는 향후 급성 사구체신염 치료제 개발의 근거가 될 것으로 기대된다. 사구체신염은 콩팥 내 사구체의 손상으로 인해 발병하는 염증 질환으로 단백뇨나 혈뇨를 동반한다. 이 질환은 주로 콩팥 조직 검사를 통해 진단하며, 면역억제제를 사용하거나 저염식, 혈압·혈당조절 등 보존적 치료를 한다. 이러한 치료에도 불구하고 일부 환자의 경우 신세뇨관 손상이 동반돼 콩팥 섬유화가 진행되면 투석까지 받게 된다.
일부 급성 사구체신염은 고강도의 면역억제제 치료가 필요하고 약물 부작용 위험이 크며 예후가 나빠서 1년 이내에 투석이 필요하다. 이러한 치료제 선택의 제한을 극복하고 효과적인 치료제를 개발하기 위해선 콩팥 면역 반응에 대한 매커니즘 분석이 무엇보다 필요하다.
서울대병원 신장내과 한승석(사진)·서울의대 의과학과 이동섭 교수 공동연구팀은 동물 실험을 통해 급성 사구체신염의 콩팥 염증과 섬유화 매커니즘에 관여하는 VISTA의 역할에 대해 연구한 결과를 26일 밝혔다.
마우스의 콩팥 거주 대식세포에서 VISTA가 과발현되는 것에 연구팀은 주목했다. VISTA는 면역관문물질의 일종으로 보통 암 조직에서 T 세포의 지나친 활성을 억제하는 관문 역할을 한다. 그러나 정상 콩팥에 거주하는 대식세포는 암 발현과 관계없이 VISTA를 과발현했다.
연구팀은 ▲VISTA 결핍 마우스(Vsir-/-) ▲정상 마우스(WT)로 나누어 급성 사구체신염을 유도한 후, 콩팥 손상 정도를 비교했다.
그 결과 VISTA 결핍 마우스에서 사구체 손상지표(단백뇨량·알부민뇨량) 및 신세뇨관 손상지표(혈중요소질소·크레아티닌) 모두 높게 나타났다. VISTA가 없는 경우 사구체신염에 의한 콩팥 염증이 더욱 진행된 것이다.
이는 곧 콩팥 거주 대식세포에서 과발현된 VISTA가 급성 사구체신염으로 인한 염증 손상을 줄이고 있음을 뜻한다. 실제로 염증으로 인한 콩팥 섬유화도 VISTA 발현에 의해 줄어든 것으로 확인됐다.
그 원인은 대식세포와 콩팥 침투 T세포의 상호작용(crosstalk)에 VISTA가 시그널로서 작용하여 T세포의 대사면역학적 특성을 변화시켰기 때문이다. T세포의 변화는 주변 실질세포의 사이토카인 발현량 변화로 이어졌다. 특히 인터페론감마(interferon-λ), 인터루킨-9(interleukin-9)이 변화했다.
[VISTA 결핍 여부에 따른 급성 사구체신염의 콩팥 섬유화 매커니즘 모식도] VISTA 결핍 마우스의 콩팥은 콩팥 침투 T세포가 사이토카인으로서 인터페론감마를 과다 분비하고, 이에 영향을 받아 콩팥의 고유 기능을 담당하는 실질세포가 또 다른 사이토카인인 인터루킨-9을 과다 발현하여 섬유화가 더 진행한다. 논문 발췌 번역 [J Clin Invest 2022;132(1):e151189]
연구팀은 콩팥 거주 대식세포에서 발현하는 VISTA가 T세포의 과잉 반응을 억제하여 급성 사구체신염 발병 후 과염증과 섬유화를 예방하는 면역 매커니즘을 최초로 확인했다.
나아가 연구팀은 급성 사구체신염 환자의 콩팥에서 채취한 조직 검체를 분석해 인체 콩팥에서도 동일한 매커니즘이 관여함을 확인할 수 있었다.
그동안 사구체신염 환자를 대상으로 한 연구는 많았지만, 이번 연구와 같이 매커니즘에 초점을 둔 연구는 거의 없었다고 연구팀은 강조했다.
한승석 교수는 “이번 연구 결과는 급성 사구체신염에서 콩팥 거주 대식세포의 역할 및 면역 관련 섬유화 매커니즘을 최초로 확인했다는 점에서 의미가 크다”며, “이 결과는 콩팥 거주 대식세포를 활용하거나 표적으로 한 치료제를 개발하는데 핵심 근거로 활용될 것으로 기대한다”고 말했다.
이 연구는 국제학술지 ‘임상연구저널(The Journal of Clinical Investigation)’ 최신호에 온라인 게재됐다.
