국내 연구진이 1만 5천여 명 규모의 한국인 전장유전체 데이터를 분석해 그동안 원인을 찾기 어려웠던 ‘미규명 소아 신경발달장애’의 핵심 원인을 규명했다. 단백질을 만들지 않는 ‘비암호화 유전자 변이’를 특정하고, 해당 변이가 질환을 유발하는 분자 발병 기전까지 제시했다는 점에서 의미가 크다.
서울대병원 임상유전체의학과 채종희·이승복·김수연 교수와 고려대 최정민 교수·홍주현 학생 공동 연구팀은 총 1만 5,450명의 전장유전체 데이터를 기반으로 원인 미상의 신경발달장애 환자 2,797명을 선별, 비암호화 유전자 변이의 임상적 특징과 발병 메커니즘을 분석한 연구 결과를 30일 발표했다.
연구 결과, 전체 환자의 0.72%에서 ‘RNU4-2’ 비암호화 RNA 유전자 변이가 확인됐으며, 이 가운데 85%는 동일한 변이 유형(n.64_65insT)이 반복적으로 나타났다. 특히 해당 변이는 모두 부모에게서 유전되지 않은 ‘신생 변이’로 확인돼 질환 발생의 직접적인 원인으로 작용하는 것으로 분석됐다.
이 변이를 가진 환자들은 공통적으로 중증 인지 및 운동 발달 지연을 보였으며, 상당수가 보행이나 언어 발달이 어려운 상태였다. 이와 함께 소두증, 뇌전증, 성장 부전, 안면 기형, 백질 위축 등 다양한 신경학적 이상이 동반되는 것으로 나타났다.
연구팀은 나아가 구조 분석과 시뮬레이션을 통해 해당 변이가 유전자 정보 처리 과정인 ‘스플라이싱(splicing)’에 오류를 유발한다는 점을 규명했다. 변이로 인해 RNA 구조가 비정상적으로 변화하면서 유전자 해석에 필수적인 특정 서열(ACAGAGA)이 제대로 작동하지 못하게 되고, 그 결과 뇌 발달에 필요한 단백질들이 불안정해지며 광범위한 유전자 오작동으로 이어진다는 설명이다.
이러한 분자적 결함은 신경발달뿐 아니라 면역, 염색체 유지, DNA 대사 등 다양한 생물학적 경로에도 영향을 미쳐 최종적으로 신경발달장애를 유발하는 것으로 확인됐다.
채종희 서울대병원 교수는 “이번 연구는 대규모 유전체 데이터가 희귀질환 원인 규명에 얼마나 중요한지를 보여주는 대표적인 사례”라며 “향후 국가통합바이오빅데이터 구축사업 등을 통해 전장유전체 데이터가 지속적으로 축적되면, 기존 검사로 원인을 찾지 못했던 환자들의 정확한 진단과 유전 상담은 물론 치료 표적 개발로 이어지는 확장 연구의 기반이 될 것”이라고 밝혔다.
한편 이번 연구 결과는 국제학술지 ‘Clinical Genetics(임상 유전학)’ 최신호에 게재됐다.
